Диссертация (1140130), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Они индуцируют экспрессию костимуляторных молекул надендритныхклетках,которыенеобходимыдляихоптимальноговзаимодействия с CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитами. IFN I типа обладаютпрямымвнутриклеточнымпротивовируснымдействиемзасчетблокирования транскрипции. Данное семейство цитокинов подавляет26пролиферацию клеток, предотвращая распространение вируса, активируетNK-клетки, усиливает экспрессию молекул MHC I класса, что приводит кактивации специфического распознавания Т-лимфоцитами инфицированныхвирусом клеток [154].Низкий уровень Тh1 не приводит к полномувключению клеточных реакций, направленных на элиминацию вируса. Влитературе представлены данные о выраженном подавлении продукцииинтерферонов при хронической форме ЭБВИ [30, 38, 115, 178].По мнению Л.В.
Крамарь [93], при легких формах ИМ у больныхповышена выработка собственного провоспалительного цитокина — IFN-α,достаточная для блокады репродукции вируса, поэтому этиотропная терапияв данном случае не показана. При тяжелых формах, сопровождающихсязначительной вирусной нагрузкой, синтез интерферонов в организмебольных снижается, что приводит к нарушению клеточных механизмовпротивовирусной защиты, в связи с чем возрастает риск неблагоприятногоисхода ЭБВИ [93]. У детей, больных инфекционным мононуклеозом,отмечено, что клинико-гематологическая манифестация сопровождаетсяувеличением содержания CD4 и CD8 лимфоцитов в периферической кровина фоне пониженной секреции IFN-γ и TNF-α, что характерно для раннейфазы реконвалесценции [231].
Нарушение функции цитотоксических Тлимфоцитов при инфекционном мононуклеозе в острый период и в периодранней реконвалесценции обусловлено снижением IFN-γ и TNF-α [85]. Удетей с низкими концентрациями TNF-α и IFN-γ при повышенном уровне IL4 на первой неделе заболевания можно констатировать дефицит клеточногоиммунитета, что повышает риск развития неблагоприятного течения ЭБВИМ [92, 97].При ЭБВИ нарушается соотношение Thl и Th2 клеток. Его отражениемявляется преобладание гуморального иммунитета при увеличении степенитяжести ИМ. Факторы, направляющие дифференцировку Тh2, отличаются оттех, которые индуцируют Тh1. Так, развитие Тh2 приводит к синтезуцитокинов IL-4 и IL-10, подавляющих активность IL-12, IFN-γ, к продукции27цитокинов IL -1β и IFN-α, которые могут индуцировать синтез Т-клеткамиIL-2 и IFN-γ. Наблюдается противоположная ситуация, когда цитокины Тh1подавляют продукцию цитокинов, свойственных Тh2 [79, 212].
У детей схронической ЭБВИ регистрируется нарушение функциональной активностиТh1, что документировано снижением содержания IFN-γ [117, 247, 248]. Приисследовании цитокинового статуса у этих пациентов отмечается увеличениесодержанияантагонистаIL-1,которыйингибируетIL-1-зависимыемеханизмы инициации иммунного ответа по клеточному типу. Детальноепредставление о биологических свойствах цитокинов используется дляразработки алгоритма диагностики и лечения заболеваний [140, 151].Сбалансированностьцитокиновойрегуляцииосновываетсянаравновесии альтернативных по биологической активности пулов молекул,нарушение которого ведет к развитию патологии и, прежде всего,повреждениюиммуннойсистемы.ПерсистенцияЭБВприводитквозникновению ИДС, является патогенетическим фоном для формированияконтингента детей, подверженных повторным эпизодам респираторнойпатологии [17, 59, 156].
У детей, переболевших герпетической инфекцией враннем возрасте, отмечалось снижение показателей иммунного статуса иуровня эндогенных интерферонов в крови [82, 230]. Снижение локальныхзащитных свойств сопровождается множественной адгезией и массивнойколонизациейслизистыхоболочекмикробамиспоследующимформированием вирусно-бактериальной инфекции. Есть основания полагать,что в процессе персистенции в эпителии и клетках иммунной системы ЭБВсамостоятельно может реализовывать механизмы иммуносупрессии, непозволяющие иммунной системе взять под контроль инфекционный процесс,вызываемый сопутствующей микрофлорой [96, 217].Вышеизложенное указывает на имеющийся иммунопатологическийпроцесс с дисфункцией клеток иммунной системы у больных ИМ в течениезаболевания.
Изучение особенностей иммунопатогенеза ЭБВИ у детейпозволяетраскрытьтонкиемеханизмыформированияиммунной28недостаточности, разработать методы диагностики [51, 65, 130]. Однако, внастоящее время, остаются неизученными вопросы иммунопатогенеза ЭБВИАсБ, нет четкого представления о перестройке цитокинового профиля кровии слюны при данной патологии.1.3. Микробный пейзаж слизистой ротоглотки и его значение виндукции тяжести инфекционного процессаИзвестно, что у больных инфекционным мононуклеозом слизистаяротоглотки подвержена контаминации бактериальными агентами [45, 148,155]. Однако, сообщения об иммунопатогенетических особенностях теченияинфекционногомононуклеоза,ассоциированногосбактериями,немногочисленны. Так, показано, что ЭБВ мононуклеозу сопутствуетнеадекватный уровень местного секреторного иммунитета и, как следствие,выявлены дефекты основных факторов колонизационной резистентностиданного биотопа [80, 215, 257].Микробиологическоеобследованиебольныхинфекционныммононуклеозом ЭБВ этиологии выявляет множественную адсорбцию имассивную бактериальную колонизацию нёбных миндалин стрептококками,стафилококками,Haemophilusinfluenzae,Klebsiellaspp.,режедрожжеподобными грибами [80, 94, 186].
У большинства пациентов обэтиологической роли выделенного микроба свидетельствует нарастание кнему титров антител [246].Обнаружение микробов-ассоциантов, в том числе S.pyogenes, наэпителии миндалин больных инфекционным мононуклеозом ЭБВ этиологии,вероятно,связаносвысокойадгезивнойактивностьюданныхмикроорганизмов [259]. В настоящее время доказано, что стрептококки, втом числе S. pyogenes, не только прикрепляются к эпителиальным клеткамротоглотки, но и могут интернализироваться внутрь этих клеток идлительное время активно персистировать, располагаясь внутриклеточно29[198, 199, 204, 235, 238, 242, 265].
Более того, имеются данные обобнаружении БГСА внутри макрофагов, фагоцитов [128, 219]. Чаще всего этосопровождаетсяявлениеммикроорганизмы,незавершенногопоглощенныефагоцитоза,фагоцитами,неприкоторомутрачиваютсвоейактивности, сохраняют жизнеспособность, активно размножаются внутрифагоцитарныхклетокииспользуютихвкачествеобъектовдлядиссеминации по макроорганизму, оставаясь неуязвимыми для органовиммунной защиты [242].В эпителии небных миндалин больных инфекционным мононуклеозомобнаруживают внутриклеточное распространение бактерий [258, 259]. Этопозволяетпредположить,что вирусЭпштейна-Барриндуцируетпроникновение микробов в эпителиальные клетки миндалин, что в своюочередь,играетрольвразвитииосложнений.Особенночастонеблагоприятные исходы (например, развитие паратонзиллярного абсцесса)отмечены в сочетании с обнаружением β-гемолитического стрептококка(S.pyogenes) на небных миндалинах больных [107, 197, 264].Взаимоотношения микробов-ассоциантов имеют важное значение ввыяснениипричинно-следственныхсвязеймеждупатологическими состояниями человека [208, 236].возбудителямииНаличие ассоциантовпри вирусной инфекции приводит к изменению течения заболевания.Смешанные вирусно-бактериальные инфекции протекают тяжелее, чеммоновирусные или бактериальные [3, 183, 196, 208, 218, 222, 268].Существует гипотеза, что клинический исход некоторых видовтяжелойинфекциизависитоткомбинацииконкретныхвирусовибактериальных патогенов [222].
Однако патогенетические механизмывзаимодействия вирусов и бактерий в ассоциации недостаточны изучены.Сочетания ассоциантов могут складываться вследствие их синергизмаили антагонизма [181]. Синергетические взаимоотношения связывают соспособностью вирусов стимулировать продукцию эндогенного интерферона,который подавляет бактериальную инфекцию [158]. Так, высокие дозы IFN-γ30полностью ингибируют рост хламидий [15]. При этом некоторые микробыреализуютмеханизмыпатогенногосинергизмапутемповышениявирулентности возбудителей оппортунистических инфекций. Антагонизмбактерий реализуется за счет продукции ДНК-азы и РНК-азы, разрушающихвирусную нуклеиновую кислоту независимо от вида вируса [181].
Унекоторых бактерий, например, C. non diphtheriae, антагонистическиевзаимоотношения с представителями условно патогенных микроорганизмовотсутствуют, при этом они обладают высокой антииммуноглобулиновойактивностью в отношении IgM и IgА и не проявляют гемагглютинирующейактивности [141].Условием возникновения инфекционного процесса бактериальнойэтиологии в условиях резкого снижения местной и общей иммунологическойреактивности организма больных может явиться повышенная адгезивнаяактивностьнекоторыхвидовиштаммовусловнопатогенныхмикроорганизмов к клеткам, пораженных вирусом [57, 243].Существует мнение, что наслоение вирусного компонента являетсялишь следствием бактериально-индуцированного процесса заболевания [3,236, 268].
Так, взаимодействие бактерий и ЭБВ на молекулярном уровнеприводит к реактивации ЭБВ инфекции и прогрессированию основногозаболевания [236].Разнонаправленные результаты взаимодействия вирусов и бактерийопределяются таксономией ассоциантов, условиями симбиоза и факторами,принимающими участие во взаимном влиянии ассоциантов (ферменты,адгезины, токсины и т. д.).
Вирусно-бактериальный симбиоз может иметьразные последствия, определяя особенности течения и исход инфекционногопроцесса [183]. Так, продукты метаболизма стрептококка способствуютразмножению аденовирусов в клетках. Активация латентных аденовирусов,вызывая дегенерацию клеток миндалин, создает благоприятные условия дляразвития бактериальной инфекции, которая в свою очередь способствуетцитопатическомудействиюаденовирусов.Показано,чтоэкзотоксин31стрептококковстрептолизин-Оусиливаетцитопатическоедействиеаденовируса, а аденовирусы, в свою очередь, усиливая гемолитическиесвойства стрептолизина-О, снижают фагоцитарную активность лейкоцитов кстрептококку [122].У детей со вторичной иммуносупрессией значительная часть которыхинфицирована ЭБВ, исследование отделяемого ротоглотки показало наличиеразличных микроорганизмов (аэробы, анаэробы, актинобактерии, грибы,вирусы) с преимущественной колонизацией Streptococcus spp., Nokardia,Streptomyces и другой условно-патогенной флорой [84, 102, 182].Поражениеротоглоткивформеостроготонзиллофарингитавызывается как вирусами (вирусом Эпштейна-Барр, адено-, Коксаки-, RSвирусом), так и бактериями (25-30 % случаев).
Основным бактериальнымагентом (90-95 %) является S.pyogenes, реже - стрептококки групп С и G,гонококки, анаэробы, коринебактерии [32, 42, 102, 159, 204]. Тонзиллит,ассоциированный с S.pyogenes, имеет первостепенное социальное имедицинскоезначение,чтообусловленобыстрымраспространениемгемолитического стрептококка группы А и его высокой контагиозностью, атакже способностью давать серьезные осложнения [255]. Среди регионарныхосложненийнаиболеечастовстречаютсяпаратонзиллярные,боковоглоточные и заглоточные абсцессы, гнойный лимфаденит, требующиеэкстренного хирургического вмешательства [34, 179].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
