Диссертация (1140130), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Такиепродукты, кодируемые генами ВЭБ, как vIL-10 и вирусный гомолог антиапоптотического белка bcl-2, в свою очередь, способствуют выживаниюклеток, инфицированных ВЭБ. Кроме того, пролиферация В-клеток in vivoстимулируется и двумя клеточными белками (bcl-2, A-20), синтез которыхусиливается под воздействием латентного мембранного белка LMP-I. Уздоровых лиц ранняя фаза, вызванной вирусом В-клеточной пролиферацииобрываетсянарастающимТ-клеточнымиммуннымответом,чтосопровождается уничтожением большей части инфицированных клетокцитотоксическими Т-лимфоцитами.
Несмотря на это, пул В-клеток, латентноинфицированных ВЭБ, и его репликация в ротоглотке никогда полностью неэлиминируются. В патологических случаях индуцированная вирусомпролиферация тех или иных клеток усиливается действием дополнительныхфакторов, что ведет к накоплению мутаций в клеточной ДНК, ееповреждению и возникновению опухоли. Онкогенное действие ВЭБ связанос латентной его инфекцией, точнее, со способностью ряда его вирусныхбелков,кодируемыхгенамилатентнойинфекции,оказыватьмодифицирующее действие на сигнальные пути клетки [56, 203]. Вчастности,LMP1,локализуясьвмембране,имитируетфункциюконститутивно активированного рецептора СD40 и частично замещает этуфункцию. Привлекая адаптерные молекулы TRAF (tumor necrosis factorreceptor family — семейство белков-рецепторов фактора некроза опухоли),LMP1черездоменыактивацииCTAR1иCTAR2стимулируеттранскрипционные факторы AP-1 и NFkB и, таким образом, индуцируетэкспрессиюгенов,регулируемуюэтимифакторами(рецептор16эпидермального фактора роста, EGFR, CD40, поверхностные активационныемаркеры, молекулы адгезии и т.д.).Основная функция EBNA1 состоит в обеспечении репликации иподдержания эписомального состояния генома ЭБВ.
Этот белок такжеспособствует предотвращению иммунологического ответа на зараженнуюклетку. EBNA1 ингибирует презентацию антигенов, вследствие чего они нераспознаются иммунной системой организма.Одной из особенностей ЭБВ является способность стимулироватьпролиферацию зараженных им клеток (В- и Т-лимфоцитов) и длительно вних персистировать, вызывая изменение их морфо-функциональных свойств.ЭБВ неустойчив во внешней среде, заражение возможно только припрямомконтакте.Передачаинфекцииможетпроисходитьвсемивозможными путями [39, 160, 175], однако основным является воздушнокапельный путь через контаминированную Эпштейна-Барр вирусом слюну[48, 98, 160].Клетками-мишенями ЭБВ являются: клетки лимфоидного ряда (В- и Тлимфоциты), NK клетки, нейтрофилы, моноциты/макрофаги, эпителиальные,эндотелиальные, плазматические, дендритные клетки, клетки лимфоидныхфолликулов, гладкой мускулатуры и др.
[143, 200, 202].В В-лимфоцитах периферической крови вирус находится в латентномсостоянии, при этом экспрессируется только часть вирусного генома, тогдакак в эпителиальных клетках ротоглотки имеет место продуктивная(литическая) инфекция, сопровождающаяся продукцией зрелых вирусныхчастиц и гибелью инфицированных клеток. Иммуноопосредованный лизисинфицированных В-лимфоцитов приводит к появлению ЭБВ в различныхбиологических жидкостях [214]. Предполагается, что главным резервуаромвируса является малая фракция В-лимфоцитов — покоящиеся В-клетки сфенотипомCD19+,осуществляетсячерезCD23+,CD80+.взаимодействиеИнфицированиевирусногоВ-клетокоболочечногогликопротеина gp350(gp340)/220 c рецептором для C3d компонента17комплемента СR2 (CD21). Идентичные или схожие молекулы обнаружены ина Т-лимфоцитах, клетках фолликулярного дендритного ретикулума и,возможно, некоторых эпителиальных клетках [237].
Исследования показали,что клеточный тропизм ВЭБ не ограничен взаимодействием с СD21,посколькувирустакжеобнаруженвCD21-негативныхклетках.Инфицирование последних может происходить в результате вызываемогоВЭБслияниявируссодержащихВ-клетоксдругимиклетками(эпителиальными, Т-клетками, а также фибробластами), у которых C3d/EBVрецептор отсутствует. Инфицирование эпителиоцитов происходит путемпрохождении полной репликации ВЭБ с образованием большого количествавирионов, лизисом эпителиоцитов с последующим заражением соседнихклеток [211].Первая встреча с ЭБВ чаще всего происходит в раннем возрасте (дотрех- пяти лет) и характеризуется асимптомной сероконверсией или легкимикатаральнымипроявлениямимакроорганизмпожизненно[7,98,становится105].Посленосителеминфицированиявируса,которыйлокализуется в В-лимфоцитах периферической крови и в эпителиальныхклеткахротоглотки.ЭБВформируетбольшойспектрхроническихинфекционных процессов, активно вовлекая в их развитие клетки иммуннойсистемы [5, 30, 50, 133, 143, 221, 254].По данным некоторых авторов у 10-20% больных ЭБВИ первичнаяинфекция протекает в виде клинически манифестного инфекционногомононуклеоза, после которого у четверти пациентов отмечается хроническоеили рецидивирующее течение инфекции [90, 105, 129].
Известно, чтоинфекционный мононуклеоз является одной из клинических форм ЭБВинфекции [67, 91, 97, 117, 202].Несмотря на то, что ИМ – полиэтиологическое заболевание [28, 60, 71,72, 157], у большинства больных, этиологию ИМ связывают с вирусомЭпштейна – Барр [9, 66, 69, 73, 87, 90, 97, 125, 167, 226]. Согласноклассификации ЭБВИ у детей, инфекционный мононуклеоз относится к18типичной форме инфекции, вызванной герпесвирусом IV типа [67].
Так,этиологическим фактором инфекционного мононуклеоза в некоторыхрегионах Российской Федерации вирус герпеса человека 4-го типа выступаету 88,8% больных, при этом ЦМВ и ВГЧ-6 являются причиной формированияинфекционного мононуклеоза в качестве моноагентов только у 3,2% и 5,6%детейсоответственно.Считают,чтоклассическийинфекционныймононуклеоз развивается при наличии именно Эпштейн-Барр вируснойинфекции [90]. Формирование неполного мононуклеозоподобного синдромавызывают другие представители семейства герпес-вирусов, возбудителиострых респираторных вирусных инфекций, аденовирусы, хламидии идругие патогены [93, 139, 241].
У больных острым инфекционныммононуклеозом характерными клиническими признаками являются остроеначало,фебрильнаялихорадка,выраженнаяинтоксикация,острыйтонзиллит, гепатоспленомегалия, лимфоаденопатия [123]. При постановкеклинического диагноза ИМ учитывают характер и выраженность симптомовмононуклеозоподобного синдрома, наличие осложнений.Анализ данных литературы свидетельствует о тесной взаимосвязиЭБВИ с состоянием иммунного ответа и развитием вторичного ИДС.Известно, что основными регуляторами иммунокомпетентных системорганизма являются цитокины.
В связи с этим представляет интересизучение иммунопатогенетической роли этих медиаторов при ЭБВИ. Темболее, что исследованиями последних лет доказано, что причиной развитиянеблагоприятных последствий у больных герпесвирусной инфекцией можетявляться дисбаланс цитокинов [40, 53, 100, 101, 250].1.2. Иммунопатогенетическая роль цитокинового профиляпри Эпштейна-Барр вирусной инфекцииЦитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов,участвующих в формировании и регуляции иммунных реакций организма. К19общим свойствам, объединяющим их в самостоятельную систему регуляции,относятся: плейотропизм, взаимозаменяемость биологического действия,индуцибильный характер синтеза, отсутствие антигенной специфичностидействия, саморегуляция продукции и формирование цитокиновой сети [53,212, 152, 153].
Цитокины продуцируются иммунокомпетентными клетками,которые могут служить мишенями этих полипептидных медиаторов.Цитокины определяются в разных биологических жидкостях, многие из нихприсутствуют в слюне – IL-1, 2, 4, 5, 6, 8, TNF-a, IFN-γ, эпидермальныйфактор роста и другие [33, 104]. Саливарные пептиды продуцируютвстроенные в эпителий слизистых оболочек лимфоциты, макрофаги подвлиянием флогогенных стимулов, поступающих в ротовую полость иверхние дыхательные пути. Также источником саливарных цитокиновявляютсясывороточныйтранссудат,секретслюнныхжелез[205].Содержание цитокинов в слюне не коррелирует с их уровнем в крови, чтоуказывает на их местный синтез [166].По механизму действия цитокины можно условно подразделить напровоспалительные (IL-1, 6, 12, TNF-a, IFN-α, β, γ, хемокины - IL-8, MCP-1,RANTESидр.),инициирующиевоспалительныйответ;противовоспалительные (IL-4, 10, IL-1 Ra, TGFβ и др.), регулирующиеспецифические иммунные реакции, ограничивающие развитие воспаления;обладающиепротивовирусными,цитотоксическимисвойствами[83].Существует деление цитокинов на монокины и лимфокины.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
