Диссертация (1140130), страница 4
Текст из файла (страница 4)
К монокинамотносятся интерлейкины 1, 3, 6, 8, 10, 12, 15, TNF. К лимфокинам –интелейкины 2, 4, 5, 7, 9, 14 и интерфероны [189].Одним из ключевых медиаторов воспаления является IL-1, которыйпредставляет собой систему из трех ЦК: IL-1α, IL-1β, IL-1 Ra (антагонистрецептора IL-1), и двух рецепторов R1 и R2.
Преобладающей формой IL-1является IL-1β – многофункциональный цитокин с широким спектромдействия,играющийключевуюрольвразвитииирегуляциинеспецифической защиты и специфического иммунитета. Основными20продуцентами IL-1β являются макрофаги и моноциты. IL-1β инициирует ирегулирует воспалительные, иммунные процессы, активирует нейтрофилы,Т- и В-лимфоциты, стимулирует синтез белков острой фазы, молекуладгезии, простагландинов. Также этот цитокин повышает хемотаксис,фагоцитоз, гемопоэз, проницаемость сосудистой стенки, цитотоксическую ибактерицидную активность [149, 150].Биологические эффекты цитокинов опосредуются через специфическиеклеточные рецепторные комплексы, расположенные на поверхностноймембране клетки – мишени.
После соединения цитокина с рецепторомпроисходит воздействие на генетический аппарат посредством сигнала вядро клетки. Вследствие этого начинаются внутриклеточные реакции,изменяющие функциональное состояние клетки [195, 267].Существуют рецепторные антагонисты IL-1, которые специфическисвязываютцитокиновыерецепторы,непроявляясамостоятельнойбиологической активности. Они конкурируют с биологически активнымицитокинами за связь с теми же рецепторами на поверхности клеток-мишеней.Наиболее изученным представителем данного рода ингибиторов являетсяантагонист рецептора IL-1 (IL-1 Ra) является одним из важнейшихпротивовоспалительных факторов. IL-1 Ra входит в состав биологическоймультисистемы – цитокиновой сети, осуществляющей межклеточныевзаимодействия, и тем самым поддерживающей клеточный гомеостаз наопределённом, неизменном уровне [150, 153].
Данный цитокин в остройфазе воспаления продуцируют преимущественно макрофаги, моноциты,нейтрофилы и другие клетки. Механизм действия IL-1 Ra заключается вблокаде клеточного рецептора, специфического для IL-1α и IL-1β. Тем самымпроисходит регуляция активности мощного цитокина воспаления – IL-1 – вместе внедрения и репликации вирусных агентов, в том числе инежелательных его эффектов для организма при избыточной продукции.ВследствиеоптимальногобалансасоотношенияIL-1RaиIL-1обеспечивается адекватная реакция организма в ответ на внедрение21чужеродного агента, в том числе и вируса; его изменение неизбежноприводит к нарушению функционирования цитокиновой сети и иммуннойсистемы в целом [43, 144, 149, 188].Интерлейкин 4 (IL-4) относится к противовоспалительным цитокинам,который продуцируется Т-лимфоцитами, относящимися к субпопуляции Тхелперов2(Тh2).ФункцияIL-4—контрольпролиферации,дифференцировки В-лимфоцитов.
IL-4 может активировать Т-лимфоциты,угнетать NК-клетки, ингибировать моноциты/макрофаги. IL-4 угнетаетантитело-зависимую цитотоксичность и антитело-зависимый фагоцитоз,блокирует спонтанную и индуцированную продукцию провоспалительныхцитокинов [119].Средимногочисленныхцитокинов,обладающихрегуляторнымифункциями, интерферонам отводится особое место [240]. К ним относятсямедиаторы, которые активируют клетки, участвующие в защите организма,предотвращаютрепликациювирусов,обладаютпротивовируснойипротивоопухолевой активностью. Интерфероны также усиливают защитныереакции организма, активируя цитотоксические Т-лимфоциты, макрофаги,натуральные киллеры и антителообразующие клетки [114, 241].
Интерферон,продуцируемый активированными Т-лимфоцитами, называется иммунныминтерфероном, или интерфероном-гамма (IFN-γ). Кроме противовируснойактивности, он обладает важными функциями в регуляции приобретенногоиммунного ответа. Будучи функциональным антагонистом другого цитокина– интерлейкина-4 (IL-4), интерферон-гамма направляет развитие иммунногоответа по клеточному пути, что приводит к преимущественной активациимакрофагов, цитотоксических Т-лимфоцитов, натуральных киллеров иразвитию гиперчувствительности замедленного типа [81]. ОсобенностьюIFN-γ является широкий спектр его иммунотропного действия. Установленаего способность стимулировать выработку воспалительных цитокинов TNFα, IL-1, IL-2, IL-6 моноцитами.
Обладая такой способностью, IFN-γвыступает в качестве регулятора интерлейкинового каскада [240].22Интерфероны,иммунокомпетентнымипродуцируемыеклетками,инфицированнымиразделяютсянане-интерферон-альфа,интерферон-бета и др. [240]. Противовирусный эффект больше отмечается уIFN-α и IFN-β, иммунорегуляторный, антипролиферативный — у IFN-γ.IFN-α – важный медиатор межклеточных взаимодействий – обладаетпротивовирусным,антимикробным,противоопухолевым,антипролиферативным эффектом, стимулирует врожденный иммунитет,участвует в регуляции адаптивного иммунного ответа. Под влиянием IFN-αактивируются макрофаги, NK-клетки, подавляется пролиферация Т- и Влимфоцитов; регулирует пролиферацию и дифференцировку соматическихклеток. Основными продуцентами данного цитокина являются макрофаги, Влимфоциты и предшественники дендритных клеток 2 типа. ИндукторамиIFN-α считают вирусы, бактерии, микоплазмы и простейшие, цитокины (IL-1,IL-2, ФНО-α, CSF-1 и др.).IFN-γ является важнейшим провоспалительным цитокином, которыйпродуцируетсякиллерами.активированнымиГлавнойфункциейТ-лимфоцитамиинтерферон-γиестественнымисчитаютактивациюэффекторных функций макрофагов: их микробицидности и цитотоксичности,продукции ими провоспалительных цитокинов (ФНО-α, IL-1, IL-6) [229].Приобретенные дефекты продукции биологически активных веществсвязаны с ЭБВ, что может индуцировать, стимулировать или ингибироватьсинтез цитокинов и экспрессию их рецепторов.В настоящее время основные механизмы адаптивно-компенсаторнойреакции при ИМ у детей представлены следующим образом.
В ответ навнедрениеЭБВпроисходитактивацияклеточногоиммунитета,чтопроявляется увеличением числа цитотоксических лимфоцитов и натуральныхкиллеров,повышаетсясинтез,какпровоспалительных,такипротивовоспалительных цитокинов CD3+- лимфоцитами [116]. В результателизиса CD8+- и CD16+- лимфоцитами инфицированных ЭБВ клеток,развиваетсявирусемия,споследующейнейтрализациейвируса23специфическими антителами, повышается уровень Ig M, Ig G, формируетсябольшое количество циркулирующих иммунных комплексов. Развитиюиммунокомплексногопроцессапрепятствуетактивациямоноцитарно-макрофагального звена иммунитета, в результате чего образовавшиесяциркулирующие комплексы элиминируются макрофагами, что способствуетвыздоровлению [37].Некоторые результаты исследований указывают на возрастающийхарактер изменений содержания интерлейкинов в остром периоде ЭБВ ИМ.ПовышениеуровняIL-1βусиливаетиндукциюбольшейчастивоспалительных реакций, в том числе запуск в печени синтеза белков остройфазы воспаления, что приводит при ЭБВ ИМ к гепатомегалии.
Кроме того,IL-1β запускает начальные этапы иммунного ответа за счет вовлечения в негоТ-клеток, а также вызывает пролиферацию В-клеток и увеличивает синтезими иммуноглобулинов. При ИМ за счет увеличения уровня IL-1βпроисходит активация NK-клеток, а также усиление продукции TNF-α и 1L6. В ответ на местную секрецию провоспалительных цитокинов к очагупоражения мигрируют нейтрофилы и моноциты, усиливая воспалительныйпроцесс при ИМ [111, 135].Определение уровня IFN-γ указывает на усиление развития клеточногоиммунитета [170], данные других исследователей свидетельствуют онедостаточной продукции этого цитокина в остром периоде ИМ [120].Изменения содержания IFN-α в крови при ИМ носят разнонаправленныйхарактер.
Однако, недостаточность синтеза IFN-α отмечается чаще, чемпревышение его нормальных показателей [23].IFN-γ, являясь основным продуктом Т-лимфоцитов хелперов 1-го типа(Thl), снижает секреторную активность Th2 и повышает функциональнуюактивность цитотоксических CD8+-лимфоцитов и макрофагов [120, 170].Высокие концентрации IFN-γ ингибируют спонтанный апоптоз NK-клеток,инфицированных ЭБВ, что подтверждается уменьшением уровня CD95+лимфоцитов у детей с ЭБВ-инфекцией. При тяжелом течении ИМ24происходит значительные колебания уровней цитокинов, что обусловливаетполиморфизм клинической симптоматики и осложнений при ЭБВИ, болеедлительное восстановление баланса между показателями иммунной системы[120].
При этом независимо от степени тяжести отмечается нарастаниеуровня IFN-γ в периоде ранней реконвалесценции в 6-10 раз.IL-4стимулируетвыработкуантителВ-клетками,подавляетпродукцию В-лимфоцитов, играя роль в их селекции, чтобы плазмоцитаминарабатывались необходимые для элиминацииЭБВ антитела[120].Интересным примером того, каким образом вирусы вклиниваются всигнальные каскады цитокинов, может служить белок LMP1 вирусаЭпштейна–Барр,привлекающегокомпонентыпроведениясигналов,способствующих вирусной репликации [99].Согласноданнымдругихавторов,направленностьизмененийиммунного статуса зависит от тяжести течения ИМ [206].
Так, нарастающаявыраженность клинических симптомов острого ИМ у детей ассоциирована сизменением ведущего профиля механизмов иммунной защиты, снижениемэкспрессии Fas/CD95 и склонности к спонтанному апоптозу in vitro [136].Независимо от тяжести заболевания интенсивность спонтанной реакциибласттрансформациилимфоцитов(РБТЛ)снижаетсяв6-9раз,алипополисахарид-стимулированной РБТЛ - в 1,5-2 раза [132]. Высокий ответТ-лимфоцитов на фитогемагглютинин (ФГА) в РБТЛ, повышенный уровеньTNF-α, относительно низкий уровень синтеза IgA и IgE, накопление ЦИК удетей с относительно легким течением ИМ косвенно свидетельствуют опреимущественно клеточно-опосредованной направленности иммунногоответа. Напротив, супрессия ФГА-РБТЛ, преобладание IL-4 при сниженнойконцентрацией TNF-α в крови, повышенное содержание в крови CD21+ Влимфоцитов и плазматических клеток, активация синтеза IgA и, особенно,IgE, усиленное накопление ЦИК у детей с клинически более выраженнымИМ позволяют предположить у них смещение баланса Thl/Th2 в сторонупревалирования Th2 и гуморальной формы иммунного ответа [136].
Не25исключено, что при ИМ снижение экспрессии CD95 и готовностилимфоцитов к спонтанному апоптозу in vitro является неблагоприятнымпризнаком, так как оно лежит в основе иммуносупрессии при этой инфекцииспереключением наменееэффективныйпривируснойинфекциигуморальный путь иммунной защиты [30, 165].В острую фазу инфекционного мононуклеоза в крови увеличиваетсяуровень цитокина IL-lα. Зараженные ЭБВ клетки миндалин синтезируют IL1β. Кроме IL-lα и IL-lβ, ЭБВ индуцирует в нейтрофилах синтез рецепторногоантагониста IL-1, ингибирующего IL-1-зависимые механизмы клеточногоиммунитета. ЭБВ кодирует вирусный белок — BARF-1, гомологичный IL-1 иобладающий его функциями, который в норме стимулирует экспрессию IFNγ, связывание IL-1 также приводит к блокированию его активности.В экспериментах in vitro показано, что путем мимикрии активности IL10 ЭБВ подавляет синтез IFN-γ периферическими мононуклеарами.
BCRF-1также проявляет активность фактора роста В-клеток [126, 207]. Другойэкспрессируемый ЭБВ белок - BARF-1 функционирует как растворимыйрецептор к IL-1, который в норме стимулирует экспрессию IFN-γ, связываниеIL-1 также приводит к блокированию его активности. Учитывая важную рольIFN-γ в противовирусном иммунитете, подавление его активности являетсяодним из мощных механизмов ускользания от иммунного надзора во времяострой фазы ЭБВИ или при ее реактивации.Механизм, связанный с синтезом IFN I типа (IFN-α, INF-β), сразу послеинфицирования клетки, обеспечивает реализацию противовирусной защиты.Известно, что IFN I типа являются основными противовируснымимедиаторами врожденного иммунитета и необходимы для дифференцировкиТ-лимфоцитов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
