Диссертация (1140130), страница 22
Текст из файла (страница 22)
Основной клинический симптомокомплексвключает: явления интоксикации, лихорадку, воспалительный процессглоточной и небных миндалин с различными по характеру налетами,лимфопролиферативныйсиндром.Характерипродолжительность136клинических проявлений зависят от тяжести заболевания и возрастабольных. Так, при тяжелой форме достоверно чаще и продолжительнеенаблюдают высокую лихорадку, ГЛГК II-III степени, сплошные налеты наминдалинах,явленияаденоидита,болезненностьподчелюстныхлимфатических узлов, увеличение размеров печени и селезенки, осложнения.Причем, явления отита регистрируют только при тяжелой форме у детеймладшей возрастной группы, паратонзиллит – в старшем возрасте.Различия вчастоте и длительности клинических проявлений, характере осложнений удетей младшей и старшей возрастной групп, вероятно, обусловлены нетолькоанатомо-физиологическимиособенностямииотягощеннымпреморбидным фоном, но и недостаточностью адаптационных механизмовиммунной защиты на уровне врожденного и приобретенного иммунитета[193, 194].Убольныхгерпесвируснойинфекциейдоказанавзаимосвязьцитокинового баланса с особенностями течения и исходом заболевания [53,250].
Под действием данных медиаторов происходит модуляция локальных исистемных механизмов защиты [152, 172]. Изучение уровней ЦК позволяетполучить информацию о функциональной активности разных типовиммунокомпетентных клеток; тяжести воспалительного процесса, егопереходе на системный уровень и соотношении процессов активации Th1 иTh2 [110]. Известно, что дефицит цитокинов способствует развитию рядазаболеваний, а их нормальное содержание усиливает резистентностьорганизмакинфекциям.противовоспалительныхОтцитокиновинтенсивностизависитнепродукциитолькопро-ивыраженностьвоспалительных реакций, но и профиль развивающегося специфическогоиммунного ответа – клеточный или гуморальный [27].
Изучение тонкихмеханизмов взаимодействия цитокинов позволит раскрыть патогенетическиемеханизмы ЭБВ ИМ АсБ и в дальнейшем разработать наиболее оптимальныеподходы к диагностике форм тяжести заболевания. В связи с этимпредставляют интерес данные, полученные при исследовании локального и137системного цитокинового профиля пациентов с учетом возраста, формытяжести и периода заболевания.В ходе исследования установлено, что острый период заболевания убольныхсреднетяжелойформойвнезависимостиотвозрастахарактеризуется монологичными изменениями цитокиновой среды крови ислюны.
Так, в разгар заболевания значительно повышаются уровнисывороточных IL-1β, IFN-α, саливарного IFN-γ. Одновременно с этимнаблюдается незначительная функциональная активность Th2, котораядокументируетсяповышениемуровнясывороточногоIL-4.Однако,значительное повышение двух провоспалительных медиаторов (IL-1β, IFN-α)нивелируетдействиеданногопровоспалительногоцитокина.Важноисследовать не только уровни цитокинов с разными функциональнымисвойствами, но и их соотношения для оценки относительного дефицита илигиперпродукцииизучаемыхмедиаторов[152,172].Так,показательоппозиционных цитокинов IFN-γ и IL-4 – сывКIFN-γ/IL-4, оказавшийся впределахконтрольныхзначений,свидетельствуетоботсутствииподавляющего действия IL-4 на T-клеточный иммунитет.
Компенсаторныйхарактер иммуноцитокинового ответа при среднетяжелой форме заболеванияподтверждается коэффициентом соотношения сывороточных RА IL-1β и IL1β – сывКRA IL-1β/ IL-1β, который не превысил контрольных цифр. Это указываетнаинициацию,впервуюочередь,клеточно-опосредованногозвенаиммунитета, необходимого для эффективной элиминации ЭБВ.К периоду реконвалесценции у больных среднетяжелой формойпроисходит перестройка цитокиновой регуляции в сторону Th2-зависимогопути за счет более интенсивной продукции противовоспалительного IL-4 инормализации уровней IL-1β, IFN-α в сыворотке крови, IFN-γ в слюне, атакже инверсии показателя салК IFN-γ/ IL-4 в сторону его снижения.
По даннымС.А. Хмилевской и соавт. [177] уменьшение показателя соотношения IFNγ/IL-4 свидетельствует о смещении иммунного ответа в сторону гуморальнойформызащиты.Следуетотметитьнарастаниевдинамикеуровня138сывороточного RA IL-1β, что приводит к ингибированию IL-1-зависимыхмеханизмов клеточного иммунитета посредством блокады специфическихрецепторов IL-1β на поверхности клеток-мишеней. Таков механизмрегуляции активности мощного цитокина воспаления – IL-1 [152, 188].Известно, что оптимальный баланс соотношения RА IL-1β и IL-1βобеспечивает адекватную реакцию иммунной системы в целом [43, 188].Следовательно, при среднетяжелой форме заболевания в остром периодезапускаетсяклеточно-опосредованнаяреакциякакместного,такисистемного иммунитета с переключением на гуморальный путь к периодуреконвалесценции.Общей закономерностью перестройки в остром периоде заболевания убольных тяжелой формой является угнетение Th1 клеток, главныхпродуцентовпровоспалительныхполипептидныхбелков,нафонегиперпродукции противовоспалительных медиаторов и снижения КIFN-γ/IL-4 вобеих биологических жидкостях.
Значительное повышение уровня RA IL-1βприводит к блокаде функциональной активности IL-1β, активирующегомоноцитарно-макрофагальную систему. В свою очередь, не происходитдолжной активации моноцитов/макрофагов, участвующих в представленииантигенов, процессах фагоцитоза и продукции регуляторных цитокинов.Одновременносэтим,контрольныецифры,уровеньугнетаетIL-4,значительнорегуляторноепревышающийдействиесвоегофункционального антагониста – IFN-γ, являющегося медиатором клеточногоиммунного ответа, и важных провоспалительных цитокинов – IL-1β, IFN-α.Вследствие подавления активности провоспалительных цитокинов непроисходит включения эффективного клеточно-опосредованного ответа,необходимого для своевременного киллинга возбудителя и инфицированныхклеток, тем самым способствуя их длительной персистенции в различныхбиотопах макроорганизма.
Отмеченное повышение уровня саливарного IFN-γв динамике заболевания является недостаточным для переключенияиммунного ответа на более эффективный клеточный путь, о чем139свидетельствуетнизкийцитокиновКIFN-γ/IL-4.-закономерностейкоэффициентсоотношенияПодавляющеесохраняетсявоппозиционныхбольшинствопериодеуказанныхреконвалесценции,чтосвидетельствует на протяжении всего заболевания о преимущественнойнаправленности иммунного ответа по Th2-пути, который не эффективен привнутриклеточном расположении возбудителя.Полученные результаты свидетельствуют о том, что при тяжелойформе заболевания в остром периоде происходит дисбаланс цитокиновыхзвеньев,характеризующийсянизкойинтенсивностьюсинтезапровоспалительных медиаторов при гиперпродукции цитокинов гуморальнойнаправленности.Состороныинтерфероновогостатусавобеихбиологических жидкостях отмечено угнетение выработки IFN-α и IFN-γ, чтосвидетельствовало о неадекватной реакции провоспалительного звенацитокиновой сети на местном и системном уровнях иммунного ответа.Мониторинг цитокинового профиля выявил инверсию сывороточногорегуляторного коэффициента КIFN-γ/IL-4,которая свидетельствовала обугнетении клеточных механизмов защиты и смещением баланса Th1/Th2 всторону Тh2.
Перечисленные изменения при данной форме тяжести имелистойкий характер в динамике инфекционного процесса.Среднетяжелуюхарактеризуетформубольшаязаболевания,активацияTh1вотличиетипаоттяжелой,иммунногоответа.Документировано это умеренным повышением уровня провоспалительныхцитокинов в остром периоде со снижением в фазе реконвалесценции.Умеренное повышение противовоспалительного цитокина IL-4 в началезаболевания нивелировалось достаточным количеством его антагониста –провоспалительного IFN-γ, что подтверждалось значением сывКIFN-γ/ IL-4.Известно, что процесс активации клеток иммунной системы зависитот состояния«цитокиновойрегуляторнойсети»,в которойчастоменяющиеся сигналы носят сложный характер из-за того, что каждыйцитокин может активировать или подавлять несколько процессов, включая140свой собственный синтез и синтез других цитокинов.
Становится очевидным,что для адекватного иммунного ответа в каждом из периодов заболеваниянеобходимсвойоптимальныйбаланспро-/противовоспалительныхмедиаторов воспаления и последовательность клеточных и гуморальныхмеханизмовзащиты.Проведенныеисследованияиллюстрируютпатогенетическую значимость дисрегуляции цитокиновых механизмов,диагностическую информативность мониторинга локального и системногоцитокинового профиля.Важно отметить, что изменения в цитокиновом профиле, течение иисход заболевания во многом зависят от этиологического фактора [114].Известно, что ЭБВ нарушает иммунный ответ как на локальном, так и насистемном уровнях защиты макроорганизма.
Это, в свою очередь, становитсяпричиной суперинфицирования другими патогенами или активизациисобственной условно-патогенной флоры. Наличие ассоциантов при вируснойинфекцииможетприводитькизменениюклиническихпроявленийзаболевания [44, 208, 218, 222, 268].При анализе микробного пейзажа ротоглотки больных ЭБВИ наиболеечасто выделяли в монокультуре S. pyogenes и S.
viridians, реже – S. aureus иS. еpidermidis, значительно реже – дрожжеподобные грибы и S. pneumoniae. Вбактериальных ассоциациях чаще встречали S. viridians, в меньшей степени –S. pyogenes, реже – S. aureus и S. еpidermidis, что согласуется с результатамиL. Stenfors [260].Сравнивая частоты встречаемости различных бактерий-ассоциантовЭБВИ при среднетяжелой и тяжелой формах заболевания, обнаружено, чтотолько S. pyogenes чаще (p=0,002) выделяли при тяжелой форме болезни, чемпри среднетяжелой. При этом выявлено, что наличие S. pyogenes имеетстатистически значимую связь с развитием тяжелой формы (RR=5,19;CI: 2,22-24,7; p<0,001) и возникновением осложнений (RR=30,3%; CI: 15,743,3; p<0,0001).
Это подтверждает сведения о том, что инфицированиенебных миндалин этим патогеном приводит к неблагоприятным исходам при141различных заболеваниях [97, 107]. Важно отметить, что обнаружение убольных S. viridians и S. aureus статистически значимой связи с рискомразвития тяжелой и осложненной ЭБВИ АсБ не выявило (p>0,05).Парное сравнение частот встречаемости микробов-ассоциантов убольных среднетяжелой формой выявило, что S.
рyogenes и S. viridians чащевыделяли в монокультуре, чем в составе микробной ассоциации (p=0,000010,002). В тоже время, монокультуру S. viridians обнаруживали с большейчастотой по сравнению с S. рyogenes в сочетании с другими микробамиассоциантами. У больных тяжелой формой S. pyogenes выделяли чащедругих микроорганизмов как в монокультуре, так и в составе микробнойассоциации.Сравнение частоты встречаемости различных бактерий-ассоциантовЭБВИ у детей в зависимости от возраста выявило, что S. рyogenes всочетании с другими бактериями выделяли только у младшей группы детей.Показано, что возраст детей от 3 до 7 лет статистически значимо связан сповышеннымивполикомпонентной1,2разаассоциациишансами(OR=0.00,обнаруженияCI: 0.00–S.
рyogenes0.81;вp<0,05).Зависимость состава микрофлоры слизистой ротоглотки от возраста детейотмечена в работе Е.К. Сычевой [108].При проведении сравнительного анализа частоты встречаемостиразличных бактерий-ассоциантов у больных среднетяжелой формой ЭБВИАсБ в зависимости от возрастной группы отмечено, что S. aureus вмонокультуре выделяли только у детей старшей возрастной группы(р=0,037). Вероятно, повышенные шансы обнаружения монокультурыS. aureus (OR = 3.25, CI: 1.00 – 10.35; p<0,05) у детей от 7 до 15 лет можносвязать с ростом частоты заселения слизистой оболочки ротоглотки S. aureusс увеличением возраста ребенка.Определение значимости парных сравнений частот встречаемостимикробов-ассоциантов у больных среднетяжелой формой ЭБВИ АсБ ввозрасте от 3 до 7 лет выявило, что S.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
