Диссертация (1140107), страница 6
Текст из файла (страница 6)
В эксперименте на животной модели было установлено, что при введении вплод гнотобионтной мыши антител происходило иммунное поражение его мозга,тогда как введение антител в плод мыши развивавшейся не у гнотобионтногородителя на той же неделе гестации не вызывало иммунологической агрессии(V.Braniste et al, 2014).Раннее постнатальное развитие в гнотобионтных условиях также вызывалоизменения в функционировании мозга у экспериментальных животных.
Средипрочего, у гнотобионтов наблюдаются нарушения нейрональной пластичности(R.Diaz Heijtz et al, 2011), нарушения в развитии болевой чувствительности27(F.A.Amaraletal,и2008)изменениявсоставенейромедиаторов.Нейромедиаторный дисбаланс в виде дисфункции серотонинэргической системыгиппокампа, в свою очередь, вызывал поведенческие изменения (G.Clarke et al,2014).Медиаторныеизмененияобнаруживаютсянетольковсеротонинэргической системе гиппокампа, но и в гипоталамической системе – угнотобионтныхмышейповышаласьконцентрацияадренокортикотропногогормона, снижалась экспрессия NR1, NR2A и NR2B субъединиц NMDAрецептора, что сопровождалось чрезмерно увеличенной реакцией на стресс(N.Sudo et al, 2004). Следует отметить, что в обоих случаях медиаторныеизменения компенсировались засеванием кишечника нормофлорой либо еепробиотическими компонентами, тогда как введение энтеропатогенов усугублялодефект (N.Sudo et al, 2004; G.Clarke et al, 2014).Результаты других исследований также показывают возможную связьстресса и тревожности у мышей и обсеменении их бактериями: так, приколонизации кишечника показано изменение экспрессии miRNA в миндалине ипрефронтальной коре, участках, которые связаны с развитием стресса итревожностью (A.E.Hoban et al, 2017).
Однако бактериальное воздействие неограничиваетсявлияниемнаэмоциональнуюсферуэкспериментальныхживотных. Было показано, что долговременный прием препаратов лактобактерийможет снижать астроцитарную реакцию, изменяя двигательную активность крыс(G.Ushakova et al, 2008). Казеинолитическая протеаза В E.coli способна вызыватьэффекты сходные с меланоцитостимулирующим гормоном и влиять на пищевоеповедение лабораторных животных (J.Breton et al, 2016).Из всего спектра молекул, продуцируемых бактериями, достаточно многовеществ обладает активностью по отношению к нервной системе. Например,отмечается способность бактерий образовывать такие низкомолекулярныесоединения как NO и H2S, участвующие в регуляции кишечной моторики, а такжеиммунной системы (T.Sobko et al, 2006; R.Schicho et al, 2006).
Секретируемыебактериями короткоцепочечные жирные кислоты, в частности бутират и ацетат,способны управлять моторикой кишечника, воздействуя на нейроны и изменяя28представленность серотониновых рецепторов в кишечнике (R.Soret, et al 2010;Y.Bhattarai et al, 2017).Метаболиты, используемые бактериями в процессе quorum sensing, такжемогут оказывать влияние на работу организмам человека (P.Boontham et al, 2008;G.Telford et al, 1998). Кроме того, микробиота кишечника способна к продукцииширокого спектра нейромедиаторов, активно используемых организмом человека.Грибы рода Candida, а также бактерии Streptococcus, Escherichia и Enterococcusспособны синтезировать серотонин, Escherichia, Bacillus и дрожжи Saccharomycesпродуцируют дофамин и норадреналин, лактобактерии способны к синтезуацетилхолина, бифидобактерии, а также лактобактерии, выделяют гаммааминомаслянную кислоту (М.Х.Кожиева и др., 2017; P.Holzer and A.Farzi, 2014).При этом следует учесть, что те же нейромедиаторы, но выделяемые организмомчеловека, также оказывают влияние на жизнедеятельность бактерий, участвуя,наряду с иммунной системой, в контроле состава микробиоты (А.В.Олескин и др.,2016).Так, катехоламины (норадреналин, адреналин, дофамин) оказываютстимулирующее влияние на рост микроорганизмов, процесс формированиябиопленок, жгутиковую подвижность, адгезивность и вирулентность (А.В.Олескини др., 2016).
Эти эффекты отмечаются для микроорганизмов многих родов, каккомменсальных бактерий родов Escherichia, Campylobacter, Staphylococcus, атакже дрожжевых грибов Saccharomyces, так и для патогенных и условнопатогенных микробов родов Shigella, Salmonella, Bordetella, Helicobacter иHaemophilus (Шпаков, 2009; Маликина и др., 2010; Анучин и др., 2008;А.В.Олескин и др., 2016). Серотонин и гистамин вызывают стимуляциюклеточного роста и агрегации бактерий родов Enterococcus, Escherichia иPolyangium, а также снижают вирулентность грибов Candida (Анучин и др., 2008;А.В.Олескин и др., 2016; Страховская и др., 1993). Нейропептиды (субстанция P,энкефалины) и аминокислота аспартат ингибируют рост кишечной палочки(А.В.Олескин и др., 2016).Помимо секреции биологически активных веществ, симбиотические29микроорганизмы кишечника, по-видимому, могут воздействовать на работунервной системы посредством стимуляции n.vagus; при этом эффект отвоздействия исчезает после пересечения блуждающего нерва (P.Forsythe andW.A.Kunze,2013).Такойэффектмогутоказыватькакпробиотическиелактобактерии, так и патогены, например S.typhimurium (P.Forsythe andW.A.Kunze, 2013).Столь тесная связь между работой нервной системы и жизнедеятельностьюбактерий подтверждается также результатами многочисленных исследованийсостава микробиоты кишечника при различных заболеваниях центральнойнервной системы (X.Zhu et al, 2017).
Известно, что кишечная микробиотаизменяется при психических заболеваниях, например шизофрении и аутизме(E.Schwarz et al, 2017; R.Krajmalnik-Brown et al, 2015), нейродегенеративных инейровоспалительных заболеваниях (Б.А.Шендеров и др., 2016; M.R.Minter et al,2016; E.R.Volkmann et al, 2017), выше уже обсуждалась ее возможная роль внарушении настроения.
Для болезни Паркинсона наиболее очевидным сходнымсостояниемявляетсяболезньАльцгеймера.Рассеянныйсклерозможнорассматривать наооборот, в качестве противоположного состоянияТак,приболезниАльцгеймера–наиболеераспространенномнейродегенеративном заболевании, по данным Vogt et al, 2017 наблюдаетсяповышение содержания Blautia, Bacteroides, Alistipes, Phascolarctobacterium,Bilophila, Gemella в микробиоте кишечника; тогда как у пациентов контрольнойгруппы повышалось содержание Bifidobacterium, SMB53, Dialister, Clostridium,Turicibacter, Adlercreutzia, cc115При рассеянном склерозе – нейровоспалительном заболевании, по даннымMiyakeetal,2015вмикробиотекишечникаотмечаетсяувеличениепредставленности бактерий родов Faecalibacterium, Prevotella, Anaerostipes иClostridium.
По данным Jangi et al, 2016 на уровне родов у пациентов срассеянным склерозом в кишечной микробиоте повышалось содержаниеMethanobrevibacter,представленностьAkkermansia;Butyricimonas,вгруппеParaprevotella,контроляHaemophilus,повышаетсяSlackia.В30результате исследования Chen et al, 2016 было получено, что у пациентов срассеянным склерозом в кишечной микробиоте увеличивалось содержаниебактерийродовFlavobacterium,Pedobacter,Blautia,Dorea,Mycoplana,Pseudomonas; в группе контроля повышается представленность Adlercreutzia,Parabacteroides, Coprobacillus, Lactobacillus, Haemophilus.Наиболее очевидной моделью взаимодействия кишечной микробиоты иорганизмапринервныхболезняхмогутпослужитьиммунозависимыезаболевания ЦНС, такие как рассеянный склероз.
По аналогии с известнымизаболеваниями, например ревматизмом, роль микробиоты здесь заключается вактивации воспаления при наличии антигенной мимикрии с белками организмачеловека с имеющейся наследственной предрасположенностью.Например, известно, что трансплантация кишечной микробиоты отпациентов с рассеянным склерозом лабораторным мышам способна вызывать упоследних спонтанный аутоиммунный энцефаломиелит (K.Berer et al, 2017).
Улюдей же, страдающих от рассеянного склероза, состав микробиоты меняется всторону повышения присутствия более «провоспалительных» родов, таких какFusobacterium,исниженияпредставленности«противовоспалительных»Bacteroides, Clostridium и Faecalibacterium (E.R.Volkmann et al, 2017). Однако, длянейродегенеративных заболеваний, протекающих без выраженного воспаления,таких как болезнь Паркинсона, данная модель не является оптимальной.1.4 Микробиота кишечника и болезнь ПаркинсонаБолезнь Паркинсона — это хроническое нейродегенеративное заболевание,поражающее дофаминергические нейроны substantia nigra и проявляющеесяглавным образом в виде моторных нарушений — ригидности, дрожания,скованности, постуральной нестабильности.
Также при данном заболеваниинаблюдаются и немоторные проявления в виде снижения обоняния, расстройствнастроения, и нарушения функционирования вегетативной нервной системы.Болезнь Паркинсона чаще всего поражает людей старшего возраста (от 50 лет) иеераспространенностьдостигаетодногопроцентанапопуляции31шестидесятилетних.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
