Диссертация (1140107), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Однако, микробиоте свойственна функциональнаяизбыточность — многие из генов в ее составе являются функциональнымианалогами, представленными в геномах различных бактерий, поэтому реальноеметаболическое превосходство несколько ниже (A.Moya and M.Ferrer, 2014).Кишечная микробиота в организме человека выполняет ряд важных функций.Во многих исследованиях показано участие микробиоты в процессахпищеварения и синтеза витаминов. В первую очередь бактерии, населяющиетонкий и толстый кишечник, активно перерабатывают растительную клетчатку,нерасщепляемую организмом человека (Patrascu et al, 2017). Наиболее активногидролиз углеводов осуществляют бактерии родов Bacteroides, Roseburia,Ruminococcus, Bifidobacterium, Fecalibacterium и Enterobacteria.
Продуктоммикробного метаболизма клетчатки являются короткоцепочечные жирныекислоты: бутират, пропионат и ацетат (T.Chen et al, 2017). Для всех этихметаболитов, в особенности для бутирата, показано положительное влияние нафункционирование и состояние кишечника.Во-первых,бутиратоказываетпротивовоспалительныйэффектнаслизистую кишечника за счёт супрессии активации NF-κB, что позволяетподдерживать физиологический уровень воспаления (H.M.Hamer et al, 2008). Вовторых, отмечается способность бутирата влиять на генетическую экспрессию вклетках организма-хозяина; он выступает в качестве регулятора апоптозапосредством взаимодействия с гистондеацетилазой, модулирования киназнойсигнальной системы, селективного ингибирования фосфорилирования гистонов,оказывая антиканцерогенное действие (H.M.Hamer et al, 2008). Пропионат такжеспособен оказывать сходные эффекты на гистондеацетилазу (S.Sivaprakasam et al,2017).
К другим положительным эффектам, оказываемым бутиратом относят23снижение оксидативного стресса (P.Rosignoli et al, 2001), улучшение всасыванияпитательных веществ (G.T.Macfarlane and S.Macfarlane, 2012), кроме того он,наряду с другими короткоцепочечными жирными кислотами, является важнымисточником энергии для энтероцитов (O.C.Velázquez et al, 1997; D.Ríos-Covián etal, 2016).Помимо этого, микробиота кишечника участвует в метаболизме липидов ибелков.
Так, Bacteroides thetaiotaomicron способствует гидролизу липидов,увеличивая экспрессию колипазы, входящей в состав гидролизующего жирыкомплекса (L.V.Hooper et al, 2001). Многие резиденты микробиома кишечника,включаябактерийMegasphaeraвидовelsdenii,PrevotellaMitsuokellaruminicola,multacidas,ButyrivibrioSelenomonasfibrisolvens,ruminantiumиStreptococcus bovis несут в геноме множество дипептидилпептидаз и дипептидаз,осуществляя катаболизм белков и свободных аминокислот (A.M.Davila-Gay et al,2013). Потенциально микробиота способна гидролизовать все аминокислоты, но,по-видимому, предпочтительными субстратами являются глутамат, аспартат,лизин, аргинин, глицин, лейцин, валин и изолейцин (Z.L.Dai et al, 2011).Продукты их катаболизма, в частности H2, CO2, CH4 и H2S выступают в качествемедиаторных молекул, а также могут включаться в дальнейшие синтетическиепроцессы: синтез бутирата, пропионата и ацетата, жирных кислот, органическихкислот (A.M.Davila-Gay et al, 2013).
Также кишечные микроорганизмы участвуетв трансформации первичных желчных кислот во вторичные, опосредуя тем самымпроцесс формирования мицелл необходимых для переваривания жиров вкишечнике.Кишечнаямикробиотаспособнасинтезироватьрядвитаминовивитаминоподобных веществ, которые затем используются как организмомхозяина, так и другими бактериями в составе микробиоты, в том числе и вкачестве сигнальных молекул (M.A.Fischbach and J.A.Segre, 2016). Витамин К,потребляемый человеком, производится за счет симбиотических бактерий.Наибольший вклад в синтез несут бактерии родов Bacteroides и Prevotella(J.P.Karl et al, 2017). Кроме того, установлено, что микробиота как человека, так и24других млекопитающих, способна синтезировать ряд витаминов группы B, однаконапрямую из кишечника они не усваиваются, по этой причине человек, которомуне свойственна копрофагия как, например, грызунам, вынужден потреблять этивитамины с пищей (J.C.LeBlanc et al, 2017).Защитная функция микробиоты также крайне важна для организмачеловека.
Она складывается из двух основных компонентов: участие вподдержании нормальной работы иммунной системы, ее «обучении» у детей и неиммунные защитные механизмы, снижающие вероятность заселения микробиомапатогенами.Не иммунные защитные механизмы опосредуются различными факторами,секретируемыми бактериями в процессе жизнедеятельности. Один из важнейшихтаких факторов уже упоминавшийся ранее бутират. Показано, что бутиратспособен увеличивать секрецию муцина, упрочнять межклеточные соединения вэпителиальных тканях и благодаря этому снижать проницаемость кишечнойстенки для бактерий и нарушать бактериальную адгезию к ней (H.M.Hamer et al,2008; T.H.Jung et al, 2015; L.Peng et al, 2009).
Кроме того, он снижаетлюминальныйpHкишечника,темсамымингибируяростбактерий(G.T.Macfarlane and S.Macfarlane, 2012). Продукция бифидобактериями другойкороткоцепочечной жирной кислоты, ацетата, также рассматривается как один измеханизмов угнетения роста патогенов (S.Fukuda et al, 2011). Бактерии, входящиев состав микробиоты человека, также способны к синтезу бактериоцинов —бактериальных антибиотиков, с помощью которых они защищают своиэкологические ниши от колонизации другими видами бактерий, в том числепатогенными (L.G.Cohen et al, 2017).Иммуннаясистемачеловекаэволюционировалаприпостоянномприсутствии симбиотических микроорганизмов. В результате этого, присутствиемикробиоты является одним из ключевых факторов для полноценного иадекватного становления иммунитета: микроорганизмы, наряду с гельминтами,участвуют в обучении и «тонкой настройке» иммунитета организма, снижаявероятность развития аутоиммунных состояний (L.T.Stiemsma et al, 2015).
Часть25иммуномодулирующего эффекта микробиота оказывает за счет все тех жекороткоцепочечных жирных кислот. Как отмечалось выше, бутират оказываетместное противовоспалительное действие, при этом увеличивая антимикробнуюактивностьпутемусиленияопосредованногомакрофагамифагоцитоза(M.R.Fernando et al, 2016).Короткоцепочечные жирные кислоты, в частности пропионат и ацетат,являются единственными известными лигандами G-белок сопряженного рецетораGPR43, который участвует в регуляции воспаления посредством ингибированияаденилатциклазы и активации фосфолипазы С (K.M.Maslowski and C.R.Mackay,2011; L.B.Bindels et al, 2013). Передача сигнала через этот рецепторрассматриваетсякакодинизвозможныхмеханизмоввзаимодействиямакроорганизма и микробиоты, нарушение работы которого приводит кдисбалансу иммунитета и провоспалительному фенотипу (Z.Ang and J.L.Ding,2016).
Так, на животных моделях у мышей с нокаутом по гену, кодирующемуGPR43, отмечается более тяжелое протекание экспериментальных артритов,овальбуминовой астмы и колитов в сравнении с диким типом (K.M.Maslowski etal, 2009).Принимая во внимание участие микробов в жизнедеятельности организма,их широкие функциональные возможности и облигатность колонизирования,человек часто рассматривается как «суперорганизм», а микробиота какквазиорган и неотъемлемая его часть (Б.А.Шендеров, 2015; P.Kramer, P.Bressan,2015; D.Festi et al, 2014).1.3 Ось мозг-кишечник. Роль микробиотыОдним из интересных аспектов взаимодействия организма человека и егомикробного населения являются взаимоотношения бактерий с нервной системойчеловека, о которых предполагал еще И.И.
Мечников. С начала 80-х годовдвадцатого века была установлена взаимная связь между функционированиемцентральной нервной системой и пищеварительным трактом (W.A.Banks, 1980;N.S.Track, 1983). Новые данные о взаимоотношениях человека с симбиотическими26бактериями кишечника дополняют концепцию оси «мозг-кишечник».Эволюцияморфологическогостроениянеокортексауприматовсопровождалась и эволюцией их генома. Одним из интересных фактов касательнонее являются изменения в белок-некодирующих последовательностях, большаячасть которых ответственна за синтез регуляторных РНК, используемых также ибактериями (H.Liu et al, 2012; F.Mika and R.Hengge, 2013).
Одна изразновидностей этих молекул, длинные некодирующие РНК, по-видимому,присутствуют в основном у приматов и крайне важна для развития интеллекта исоциального поведения (G.Barry, 2014; G.Barry and J.S.Mattick, 2012; I.A.Qureshiand M.F.Mehler, 2012). При нейродегенеративных и психических заболеванияхнаряду с нарушением когнитивных, эмоциональных функций и снижениемсоциализации происходит и изменения состава микробиоты, что может выступатьдиагностическимфактором,и,вероятно,однимизпатогенетических(R.Villanueva, 2013; D.K.Goyal and J.A.Miyan, 2014).
Потенциально, микробиотаможет оказывать влияния не только на развитие интеллекта у отдельной особи, нои возможно, сыграла свою роль в развитии социального поведения у животных(A.J.Montiel-Castro et al, 2013; L.Desbonnet et al, 2014).Первоемикробиотойкосвенное«знакомство»начинаетсяещевоцентральнойнервнойвнутриутробном периоде.системысПрисутствиемикробиоты в организме матери является одним из факторов, способствующихформированию гематоэнцефалического барьера у плода (N.Bien-Ly and R.J.Watts,2014).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
