Диссертация (1140107), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Заболеваемость составляет от 4.5 до 40 случаев на 100 000человек в год (K.Wirdefeldt et al, 2011). Распространенность заболеваниянеоднородна и зависит от многих факторов, среди которых продолжительностьжизни и наследственность, однако в среднем по планете она составляет порядка120 случаев на 100 000 человек в год (P.Zis et al, 2015; H.Kaufmann et al, 2004).В России распространенность колеблется от региона к региону и составляет40-140человекна100000населения,чтосоответствуетмировойраспространенности недуга. Ввиду роста продолжительности жизни в развитыхстранах при учете того, что поражаются в основном лица старшего возраста, современем распространенность болезни Паркинсона будет только расти и к 2030году она может увеличиться в два раза (O.Goetze et al, 2005).
Этиологиязаболевания не до конца понятна, его связывают с комплексом причин, средикоторыхтоксическиепоражениянейронов,дисфункциямитохондрий,микротравмы головного мозга, активация перекисного окисления липидов иокислительный стресс, также имеется наследственная предрасположенность, исуществуют семейные формы болезни, в том числе и менделирующие(R.Cacabelos, 2017).Материальнымсубстратомнейродегенерацииихарактернойгистологической находкой при болезни Паркинсона являются тельца Леви. Онипредставляют собой включения в дофаминергических нейронах, основной объемкоторых составляет β-складчатые структуры белка α-синуклеина (M.G.Heckman etal,2017).Альфа-синуклеинэтобелок,кодируемыйгеномSNCA,иэкспрессирующийся преимущественно в нервной ткани (M.M.Pimentel et al, 2015).В нейронах он локализуется в основном в пресинаптической зоне и составляет доодного процента от всех белков в цитозоле (B.Butler et al, 2017).
Егофункциональное назначение остается до конца не известным, однако отмечаетсяего роль в онтогенезе и развитии нервной системы, участие в формированиинейрональной пластичности и дофамин-опосредованной нейротрансмиссии(T.V.Tarasova et al, 2016; F.Bono et al, 2017; B.Butler et al, 2017). Кроме дикоготипа белка, имеющего размер в 140 аминокислот, существуют его сплайсинговые32варианты, отличающиеся количеством включенных экзонов (V.La Cognata et al,2015).
Все варианты α-синуклеина имеют различную склонность к образованиюмалорастворимых агрегатов, составляющих тельца Леви (V.La Cognata et al,2015). Благодаря некоторому сходству механизмов возникновения заболевания идолгому продромальному периоду предполагается, что болезнь Паркинсонаявляется прионоподобной патологией, тогда как α-синуклеин — прионовымбелком (C.M.Lema Tomé et al, 2012; N.P.Visanji et al, 2013).Нейродегенерация и накопление телец Леви при болезни Паркинсонапроисходит нелинейно: для здоровых характерна постепенная утрата нейроновчерной субстанции, до пяти процентов за десятилетие, тогда как у пациентов сболезнью Паркинсона за тот же срок погибает до 45% нейронов, с наиболеевыраженной динамикой за несколько лет до появления симптомов или за первыетри года болезни (J.M.Fearnley and A.J.Lees, 1991; C.Gaig and E.Tolosa, 2009;C.H.Hawkes et al, 2010). Устоявшаяся концепция об эксклюзивном пораженииsubstantia nigra на настоящий момент претерпела серьезные изменения.
Имеютсяданные о появлении телец Леви на ранней стадии болезни в обонятельныхлуковицах, ретикулярной формации и ядрах шва (H.Braak et al, 2003). Более того,было показано поражение периферических отделов нервной системы: нейроновсердца, слюнных желез, метасимпатической нервной системы пищеварительнойсистемы, надпочечников и других органов (H.Braak et al, 2006; D.S.Goldstein et al,2000; K.Hague et al, 1997). Однако, одним из наиболее ранних проявленийзаболевания является поражение нейронов подслизистого слоя кишечника, клетокмейсснерова и ауэрбахова сплетений (H.Braak et al, 2006; С.Н.Иллариошкин иО.С. Левин, 2011).Агрегаты α-синуклеина зачастую выявляются у 9-17% здоровых лиц впериферической нервной системе, при этом у большей части таких людейопределяютсядомоторныесимптомыилислабовыраженныепроявленияпаркинсонизма спустя месяцы после проведенной биопсии (A.Minguez-Castellanoset al., 2007). Например, распространенность запоров у пациентов с болезньюПаркинсона превышает таковую у здоровых, их тяжесть коррелирует с тяжестью33и длительностью заболевания и их относят к возможным факторам рисказаболевания (R.D.Abbott et al, 2001; A.J.Noyce et al, 2012).Вполне вероятно, что распространение агрегатов α-синуклеина происходитот периферии к центру и заболевание начинается с поражения нейроновжелудочно-кишечноготракта,ввидураннегохарактерапораженияпериферических отделов нервной системы (H.Braak et al, 2003; H.Braak et al,2004).
Более того, показана способность α-синуклеина к перемещению по нервнойсистеме от периферических частей к головному мозгу ретроградным аксональнымтранспортом, в том числе по блуждающему нерву (A.Ulusoy et al, 2013;S.Holmqvist et al, 2014; N.J.Rutherford et al, 2017). В этой связи интересен тот факт,что чаще всего болезнь Паркинсона начинается как односторонняя патология —если источник «измененного» α-синуклеина находится в кишечнике, то болеевероятно, что он первым дойдет до мозга по одному из n.vagus, чем одновременносразу по двум. При этом неселективная ваготомия является фактором,снижающим риск развития болезни Паркинсона у человека (B.Liu et al, 2017).Вовлечение кишечника в заболевание было отмечено еще ДжеймсомПаркинсоном, первооткрывателем заболевания (J.Parkinson, 1817).
В этой связикрайне интересна возможная роль кишечной микробиоты в формированииболезни Паркинсона. В данном случае можно предположить две различныемодели взаимодействий симбиотических бактерий и организма человека. Впервом случае, при поражении нервной системы кишечника происходитнарушение его работы, а именно перистальтической функции, секреции, трофики(G.Natale et al, 2008). Это приводит, в том числе, и к нарушению работы местногоиммунитета (R.A.Willemze et al, 2015).
Вкупе, все эти нарушения могут изменитьтаксономический состав кишечных сообществ, что может быть использовано вкачестве возможного маркера заболевания, особенно на его ранней стадии.С другой стороны, само изменение состава микробиоты потенциальноспособно запускать специфическую нейродегенерацию, характерную для болезниПаркинсона(Б.А.Шендеровидр.,2016).Хроническоеперсистирующеевоспаление, которое может наблюдаться при изменении таксономического34состава микробиоты, способно запускать мисфолдинг α-синуклеина и являетсяодним из факторов, вызывающих повышение его экспрессии (J.A.Vizcarra et al,2015).
Более того, сам α-синуклеин обладает антибактериальной активностью иего экспрессия растет в ответ на бактериальную нагрузку (S.C.Park et al, 2016).Также известно, что бактериальные инфекции способны влиять на работумитохондрий, с поражением которых также связывают развитие болезниПаркинсона (S.Guptaet al, 2015; Y.Saint-Georges-Chaumetet al, 2015;Б.А.Шендеров, 2018).В рамках токсической гипотезы развития болезни Паркинсона можно такжерассмотреть и роль цианобактерий, обитающих в кишечнике человека. Известно,что некоторые виды цианобактерий способны к синтезу бета-N-метиламино-Lаланина — небелковой аминокислоты, оказывающей токсическое воздействие нацентральную нервную систему.
Известно, что экспозиция цианотоксиномпотенциально способна приводить к развитию бокового амиотрофическогосклероза, а также болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви (P.A.Cox et al,2017). Возможно, что обсеменение человека такими патогенными формамицианобактерий также играет роль в развитии болезни.Вполне вероятна также смешанная модель участия микробиоты впатогенезе болезни Паркинсона — начальные изменения микробиоты вкишечнике активизируют воспаление, которое, в свою очередь приводит к ростуэкспрессии и мисфолдингу α-синуклеина.
Агрегаты белка накапливаются внейронах кишечника, вызывая их поражение вследствие нейродегенерации. Анейродегенерация приводит к нарушению физиологии кишки: снижениюмоторики, трофики, дисбалансу местного иммунитета, что еще больше усиливаетсдвиг в таксономической композиции микробных сообществ. Более сложныеусловия обитания для бактерий, как уже отмечалось ранее, могут способствоватьпоявлениюэкологическогопреимуществауусловно-патогенныхипровоспалительных микроорганизмов, что еще больше усиливает воспаление ипроцессы нейродегенерации. Данный процесс в итоге приводит к формированиюпатогенетического круга, в котором каждый предыдущий этап усиливает35проявления последующего, а они, в свою очередь, утяжеляют ранние этапы.Разрушенные при болезни Паркинсона нервные клетки восстановитьневозможно; введение стволовых клеток в зону поражения дает лишь временныйэффект, по этой причине основная тактика лечения больных заключается в раннейдиагностике заболевания (особенно на тех этапах, когда большая частьдофаминпродцирующих нейронов еще цела), торможении нейродегенерации изамещении имеющегося неврологического и медиаторного дефекта.
Такимобразом, исследование микробиоты кишечника у пациентов с болезньюПаркинсона является актуальной задачей, решение которой позволит получитьновую информации об этиологии данного заболевания, его патогенезе, а такжепредложить более рациональную тактику по ранней диагностике, лечению ипрогнозированию состояния пациентов, улучшив, тем самым, их качество жизнии снизив общие экономические потери общества.36ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ2.1 Материал исследованияВ исследование были включены 93 пациента с болезнью Паркинсона(экспериментальнаягруппа),66пациентовгруппыздоровогоконтроля(контрольная группа), а также 33 пациента с иными неврологическимизаболеваниями (группа сравнения).Медиана возраста пациентов в экспериментальной группе составила 69 [64;76] лет.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
