Диссертация (1139747), страница 20
Текст из файла (страница 20)
Так, врезультате исследования выраженная задержка роста у детей с системнойформой ЮИА в период до 2009 года достигала 51% (в тот период ГИБП небыли общедоступны).На фоне все более широкого использованиябиологической терапии прослеживается четкая тенденция к снижениючастоты и выраженности низкорослости у детей с системным вариантомЮИА. К 2015 году частота детей с сЮИА, имеющих задержку ростасоставляет около 13%.
При этом у всех детей с низкорослостью длительностьзаболевания была более 5 лет. Эти данные соответствует результатамисследования с применением системы ARAMIS, согласно которому, до 17%детей с длительностью заболевания более 5 лет имели задержку роста ниже 5перцентиля, наиболее выраженную при системной форме.116По результатам анализа наших данных, наибольший процент детей снизкорослостью приходится на больных с системным ЮИА, заболевших до2009г., то есть с поздним назначением ГИБП. Все пациенты в этой группеимелинепрерывно-рецидивирующеевысокуюклинико-лабораторнуютечениеактивностьосновногоизаболевания,длительнополучалистандартную противоревматическую терапию, в том числе ГК бездостаточного эффекта.
В связи с отсутствием ингибиторов рецепторов ИЛ-6 варсенале врача-ревматолога до 2012 года, дети с системной формой ЮИАполучали лечение другими ГИБП, с отличным от тоцилизумаба механизмомдействия. А так как дебют заболевания приходился на период до 2009 года,биологические препараты назначались, как правило, после 5 лет массивнойпротиворевматической терапии, включающей длительное применение ГК.
Вгруппе детей, получающих препараты, отличные от тоцилизумаба, пациентыс выраженной низкорослостью (SDSроста до -7,71) составили более половины(52%).Уэтихдетейскоростьростанафонестандартнойпротиворевматической терапии (исходная) была наименьшая, в том числемногие дети практически не прибавляли в росте в течение нескольких лет.Среди детей с суставной формой в исследуемой группе отмечена такая жетенденция, однако количество детей с низкорослостью было гораздо меньше,по сравнению с системным ЮИА.
Так, у детей с полиартикулярным ЮИА,заболевших до 2009 года задержка роста отмечена у 19%, к 2015 году частотадетей с выраженным нарушением роста сократилась также до 10%.Примечательно, что большинство пациентов с задержкой роста –это дети,заболевшие до 2009 года и наблюдаемые по настоящее время, все они началиполучать генно-инженерную биологическую терапию позднее 5 лет от дебютазаболевания.Полученные нами данные о росте детей с олигоартикулярной формойЮИА несколько отличаются от литературных. Из 20 детей с олигоартритом,заболевших в разные периоды, вне зависимости от продолжительностизаболевания и клинико-лабораторной активности, задержки роста выявлено не117было: SDSроста и скорость роста на фоне стандартной противоревматическойтерапии была в пределах нормы.
Тогда как по данным Padeh и соавт.низкорослость встречалась у 11-35% детей с персистирующим олигоартритом[97].По нашим данным высокая клинико-лабораторная активность отмечена удетей с наиболее значимыми нарушениями роста.Так, у детей с системнойформой ЮИА, на момент начала ГИБТ активность соответствовала III степениу всех 25 детей (100%), получавших тоцилизумаб. У детей с системнойформой, получавших ГИБП, отличные от тоцилизумаба по механизмудействия, лабораторная активность III степени была у 23 (92%) и II степени у2 (8%) пациентов.
В нашем исследовании у всех детей, имевших задержкуроста на момент назначения генно-инженерной биологической терапии,клинико-лабораторная активность соответствовала III степени. К 24 месяцамтерапии биологическими препаратами снижение активности основногозаболевания отмечено у большинства детей. Однако у 15(60%) из 25 детей ссистемным ЮИА, получающих ГИБП, не являющихся ингибиторамирецептора ИЛ-6, к 24 месяцам лечения сохранялась клинико-лабораторнаяактивность, соответствующая III-II степени. В числе этих детей было 9пациентов с сохраняющейся тяжелой задержкой роста (SDSдо -6,67).
В группедетей с сЮИА, получающих терапию тоцизилумабом, исходная высокаялабораторная активность отмечена у всех 25 детей (100%), при этом у 3 детей(12%) была исходная задержка роста. Через 24 месяца терапии клиниколабораторная активность в этой группе соответствовала I-0 степени.Низкорослость сохранялась у 2 пациентов (8%), оба ребенка с наибольшейпродолжительностью заболевания и наиболее тяжелой исходной задержкойроста.У детей с суставной формой, перед назначением ГИБП из 75 детейлабораторная активность III степени была у 25(33%) и II степени у 42 (56%)пациентов, у 8(11%) детей исходная активность основного заболеваниясоответствовала I степени. У детей с полиартритом и олигоартикулярной118формойЮИАиисходнойклинико-лабораторнойактивностью,соответствующей 2-1 степени, исходная скорость роста наибольшая ивыявлена умеренная исходная задержка роста (SDSроста до -2,29).Через 24 месяца терапии биологическими препаратами у 12 детей (16%)из 75 пациентов с полиартикулярным вариантом активность основногозаболевания соответствовала II степени.
Обращает внимание что у 8 детей изних (10%) с полиартритом к 24 месяцам лечения сохранялась задержка роста(SDS до -4,43). Они входили в группу с сохраняющейся высокой лабораторнойактивностью.По литературным данным, многими авторами так же выявлена прямаязависимость показателей роста от средней активности процесса за весь периодзаболевания. Так, у детей с активностью заболевания, соответствовавшей IIIIIстепени, отмечались более низкие SDS роста[1,5,9,10,21,27,30,76,99].По результатам исследования во всех группах средняя скорость роста нафоне подключения ГИБП увеличиласьуже в первые 6 месяцев лечения, темпыроста сохранялись высокими во всех группах и через 24 месяца терапии.Систематических крупных исследований динамики роста детей ссистемной формой ЮИА, получающих биологические препараты, отличныепо механизму действия от тоцилизумаба в литературе мало.Дети с системной формой ЮИА в период до 2012г (когда в России былзарегисирирован тоцилизумаб) получали терапию доступными ГИБП(ингибиторы ФНО-альфа: инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб и блокаторкостимуляции лимфоцитов – абатацепт).
Так же важно, что дети с сЮИА вусловиях отсутствия ГИБП в практике врача-ревматолога (до 2007г) получалимассивную иммуносупрессивную терапию, включающую глюкокортикоиды ввысоких и средних дозах. В связи с высокой клинико-лабораторнойактивностью и частыми обострениями заболевания, нередко дети с системнымЮИА получали лечение пероральными ГК более 1года, иногда ГКназначались повторно в сочетании с повторной пульс-терапией. Такие детикак по литературным данным, так и по результатам нашего исследования119имели наиболее выраженное нарушение роста (от сниженных темпов роста дозначительного отставания в росте). С началом применения биологическихпрепаратов в терапии системного ЮИА у части больных сЮИА появиласьвозможность, если не отменить, то снизить дозу ГК.
Для изученияособенностей роста у пациентов с системным ЮИА с наибольшейдлительностью ЮИА, массивной терапией ГК в анамнезе, оценки прогнозазаболевания нами был проведен преимущественно ретроспективный анализданных о росте и скорости роста у группы детей с системной формой ЮИА,получавших терапию ГИБП, отличными от тоцилизумаба по механизмудействия (группа I). На примере этой группы прослеживается четкаякорреляция между активностью и длительностью заболевания, объемомпротиворевматической терапии и степенью задержки роста. Так, по нашимданным у детей в этой группе исходные средняя скорость роста и SDSростабыли наиболее низкими: 3,16±0,52 см/год и -1,96 ±0,52 соответственно.
Этипоказатели связаны с наибольшей длительностью (более 5 лет) и высокойактивностью заболевания до начала ГИБТ, длительным применениемпероральных ГК в высоких и средних дозах. На фоне лечения биологическимипрепаратами у всех детей отмечено увеличение скорости роста на всех этапахисследования, однако наибольшая скорость роста достигнута к 12 месяцамлечения: в среднем 6,30±0,69 см/год. Примечательно, что у детей, имевшихвыраженную задержку роста (SDS роста -3,85±0,54, от -7,17 до -2,14) в этойгруппе исходная скорость роста до терапии ГИБП была наименьшей(2,75±0,46 см/год). К 24 месяцам лечения скорость роста у этих детейсоставила 6,44±0,74 см/год, при этом SDS роста у детей с низкорослостью к 2годам терапии достоверно улучшилось: -2,79±0,30(от -5,87 до -2,08), р=0,038.У всех 25 детей с сЮИА на фоне терапии ГИБП, отличными от ингибитороврецептора ИЛ-6 по механизму действия, отмечалось снижение клиниколабораторной активности к 24 месяцам терапии.
Однако у части детейсохранялась активность основного заболевания, соответствующая IIIстепени120(6 пациентов) и II степени (9 детей). Среди этих детей у 9 пациентовсохранялась выраженная задержка роста.В ходе статистического анализа полученных данных отмеченодостоверное увеличение скорости роста как в первые 6 месяцев, через 12месяцев, так и через 24 месяца терапии ГИБП по SDS скорости роста (р<0,05).Скорость роста на всех этапах исследования была достоверно выше, чеманалогичные показатели скорости роста на фоне лечения стандартнойпротиворевматической терапией.
Средние показатели роста в группе I к 24месяцам терапии улучшились, однако были сопоставимы с исходными.Полученные данные сходны с результатами исследования P.Tynjala исоавт. по оценке влияния ингибиторов ФНО-альфа на рост детей. В этомисследовании авторами тоже выявлено увеличение скорости роста на фонебиологическойтерапииинфликсимабомиэтанерцептом,приэтомнаибольшие значения скорости роста выявлены у детей, имевших задержкуроста [125].Такимобразом,уидиопатическогодетейартританассистемнойфонеформойтерапииювенильногогенно-инженернымибиологическими препаратами (ингибиторами ФНО и абатацептом) отмеченоувеличение темпов роста как у детей с исходно нормальным ростом, так и удетей с низкорослостью.
Наиболее вероятно положительный эффект ГИБТсвязан со снижением клинико-лабораторной активности, возможностьюуменьшениядозыи/илиотменыпероральныхглюкокортикоидов.Сохраняющаяся к 2 годам терапии низкорослость у 10 детей связана, в томчисле, с поздним назначением ГИБП, относящимися к ингибиторам ФНОальфа и блокаторам костимуляции лимфоцитов, на фоне лечения которымидостаточного снижения клинико-лабораторной активности не отмечалось.В настоящее время препаратами выбора при лечении системного ЮИАявляются ингибитор рецепторов ИЛ-6- тоцилизумаб.
По результатаммногочисленных исследований авторами доказана высокая эффективность ибезопасность тоцилизумаба у детей с ювенильными артритами. Ряд121исследований, оценивающих динамику роста у детей на фоне лечениятоцилизумабом, указывает на выраженное положительное влияние препаратана скорость роста. Так,согласно данным T. Miyamae и соавт. и F.
DeBenedettiисоавт. в работах по изучению динамики роста у детей с системнымювенильным идиопатическим артритом отметили выраженное увеличениескорости роста уже в первый год терапии, при этом показатели скорости ростау всех детей, не только значительно увеличивались, но и часто превышалинормальные [46,92].При оценке динамики роста у 25 детей с системнойформой ЮИА, получающих тоцилизумаб, включенных в наше исследованиебыли выявлены данные, аналогичные результатам вышеуказанных работ. Таку всех детей с системным ЮИА на фоне терапии тоцилизумабом отмеченодостоверное увеличение скорости роста и SDS скорости роста во все периодыпо сравнению с исходными данными (до назначения ГИБП).
Исходная средняяскорость роста составляла 4,30±0,30 см/год. В первые 6 месяцев скоростьростаприлечениитоцилизумабомповышаетсядо5,07±0,36см/год.Максимальная скорость роста у детей с сЮИА отмечается к 12 месяцамтерапии тоцилизумабом 8,26±0,98см/год, что согласовывается с даннымидругих исследователей. К 24 месяцам лечения средняя скорость роста так жедостоверно выше исходной (6,67±0,80 см/год). При анализе SDSроста исходнои в динамике к 24 месяцам выявлено статистически значимое увеличение SDSроста у всех пациентов к 24 месяцам терапии тоцилизумабом (р<0,05).У всех детей, получающих ингибитор рецептора ИЛ-6 на момент началатерапии ГИБП отмечалась высокая клинико-лабораторная активность,соответствующая III степени.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
