Диссертация (1139716), страница 22
Текст из файла (страница 22)
Нами исследована реакционная способность тиосемикарбазонов 2.178-2.180 по отношению к 2-бром-1-фенилэтанону, малеиновому и уксусному ангидридам.Тиосемикарбазоны 2.178-2.180 гладко взаимодействуют с 2-бром-1фенилэтаноном в ДМФА, образуя продукты реакции Ганча 2.187-2.189 (схема2.37). Реакции соединений 2.178, 2.180 проводили при комнатной температуре,а соединения 2.179 – при 90ºС.Кипячение тиосемикарбазонов 2.178, 2.180 с малеиновым ангидридом в1,4-диоксане приводит к образованию 4-оксотиазолидинового фрагмента (схема 2.37). Можно предположить, что первоначально образуется ацилпроизводное, которое затем циклизуется в тиазолидиновый цикл за счет внутримолекулярного присоединения тиольной группы к активированной двойной связи малеинамида.Схема 2.37177Гетероциклизация тиосемикарбазонового фрагмента соединений 2.178,2.180 в тиадиазолин происходит при проведении реакции с 10-кратным мольным избытком уксусного ангидрида при 50ºС в пиридине, который использовался в качестве растворителя и катализатора данной реакции (схема 2.38).
Повидимому, пиридин способствует переходу тионной формы тиосемикарбазонового фрагмента в тиольную и ацетилированию азометинового атома азота,образующийся интермедиат трансформируется в тиадиазолиновый цикл с экзоциклической аминогруппой [47].
Дальнейшее ацетилирование аминогруппыприводит к образованию целевых N-[4-(5-ацетамидо-3-ацетил-2-метил-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил]ацетамидов,содержащихвацетильнойгруппе фрагмент 3-(тиетан-3-ил)- (2.192) и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4диоксотетрагидропиримидин-1-ила (2.193).Схема 2.38Синтезированные соединения – кристаллические вещества оранжевого(2.187-2.189), светло-желтого (2.190, 2.191) и белого (2.190, 2.191) цветов, растворимые в ДМСО, ДМФА и при нагревании в низших спиртах. Соединение2.188 растворимо только в ДМСО и ДМФА. Индивидуальность соединенийустановлена ТСХ и по т.пл. (табл. 2.39).Образование гетероциклических структур в боковой цепи подтверждается данными ЯМР (табл. 2.35, 2.36). Так, образование 4-фенилтиазольного цикла подтверждено совокупным анализом спектров ЯМР 1Н и13С соединения2.187 в сочетании с анализом 2D спектров гомо- и гетероядерной спектроскопии: COSY, 1Н-13С HSQC и 1Н-13С HMBC.
В спектрах ЯМР 1Н соединений1782.187, 2.189 в ДМСО-d6 в интервале 7,28-7,89 м.д. кроме двух дублетов ароматических протонов ацетанилидного фрагмента наблюдается появление трехсигналов: мультиплета, триплета и дублета, с интенсивностью в два протонакаждый, принадлежащих тиазольному протону и протонам фенильного радикала в положении 4 тиазольного кольца, и смещение сигнала протона NН тиосемикарбазонного остатка на 0,98-1,02 м.д. в область слабого поля, что можнообъяснить влиянием образованного тиазольного цикла [30].В спектре ЯМР 13С соединения 2.187 также в области 118,73-138,94 м.д.регистрируются сигналы ароматических атомов углерода ацетанилидногофрагмента и фенильного радикала в положении 4 тиазольного кольца, сигналыпри 103,88; 150,29 и 169,73 м.д.
принадлежат атомам С5ʹ, С4ʹ и С2ʹ тиазола соответственно, что согласуется с литературными данными.Таблица 2.39Выходы и физико-химические харaктеристики синтезированных соединенийСоединение Выход, %Т.пл., ºСRƒБрутто-формула(система)92247 с разл.0,66 (Д)C27H26N6O3S22.18771253 с разл.0,00 (Д)C27H26N6O4S22.18881191 с разл.0,60 (Д)C27H26N6O5S22.18968278 с разл.0,04 (Д)C23H24N6O6S22.19077204 с разл.0,53 (Б)C23H24N6O8S22.19157221-2230,51 (Д)C23H26N6O5S22.19265195-1960,48 (Б)C23H26N6O7S22.193Образование фрагмента 2-(4-оксотиазолидин-5-ил)уксусной кислоты вбоковой цепи соединений 2.190, 2.191 (рис. 2.25) идентифицировали по наборусигналов в спектрах ЯМР 1Н в ДМСО-d6, соответствующих диастереотопнымпротонам группы СН2СООН и протону асимметрического атома углерода вположении 5 тиазолидина.
Магнитно неэквивалентные метиленовые протоныпроявляются в виде двух дублетов дублетов с центрами при 2,90 и 2,98 м.д.(соединение 2.190), с центрами при 2,80 и 2,95 м.д. (соединение 2.191) с интенсивностью в один протон каждый. Сигнал протона асимметрического атома углерода тиазолидиновой системы в спектре соединения 2.190 обнаружива-179ется в виде мультиплета в интервале 4,28-4,33 м.д.
интенсивностью в одинпротон, а в спектре соединения 2.191 маскируется сигналом протонов одной изгрупп S(СН)2 тиетана, образуя объединенный мультиплет в интервале 4,264,32 м.д. с интенсивностью в три протона.В спектре ЯМР 1Н соединения 2.193 помимо сигналов протонов 2-[3(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-1-ил]-N-фенилацетамида и группы2ʹ-СН3 имеются синглетные сигналы с δН 1,98 и 2,06 м.д., характерные для метильных протонов ацетогрупп, и сигнал с δН 11,58 м.д.
экзоциклическогоамидного протона. Следует отметить, что по сравнению со спектром исходного тиосемикарбазона 2.180 сигналы ароматических протонов соединения 2.193проявляются в виде четырех дублетов с интенсивностью в один протон каждый (табл. 2.35). В спектре ЯМР13С соединения 2.193 также регистрируютсясигналы атомов углерода ацетильных групп: сигналы метильных атомов углерода с δС 22,39 и 23,64 м.д., карбонильных атомов углерода с δС 167,61 и169,32 м.д.. Отсутствие в спектре сигналов азометинового атома углерода при147 м.д.
и тионного атома углерода при 179 м.д. исключает образование нециклической структуры ацетилированного тиосемикарбазона, а наличие сигналов атомов углерода при 78,35 м.д. (С2ʹ - четвертичный атом углерода) и142,12 м.д. (С5ʹ) свидетельствует в пользу 1,3,4-тиадиазолиновой структуры.В ИК спектрах соединений 2.188, 2.189, 2.191-2.193 в областях 17071601 см-1 (νС=О, νС=N, νС=С), 1447-1362 см-1 (νC-N, δС-Н) и 1539-1530 см-1(«амид II») наблюдаются интенсивные максимумы поглощения, характерныедля валентных и деформационных колебаний связей тиетанилпиримидин2,4(1Н,3Н)-дионового, ацетанилидного фрагментов и образованных гетероциклических структур (табл. 2.38).
Наличие тиетан-1-оксидного цикла в соединении 2.188 подтверждается полосой поглощения при 1049 см-1 связи S=O,а тиетан-1,1-диоксидного в соединениях 2.189, 2.191, 2.193 - максимумами поглощения в интервалах 1315-1314 см-1 и 1138-1135 см-1, относящимися соответственно к асимметричным и симметричным колебаниям связей фрагментаО=S=O.180Рисунок 2.25. Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, ДMСO-d6) 2-(2-{[1-(4-{2-[3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидропиримидин-1-ил]ацетамидо}фенил)этилиден]гидразоно}-4-оксотиазолидин-5-ил)уксусной кислоты (2.191).181Результат проведенных исследований: изучены реакции 6-метил-3(тиетан-3-ил)-, 6-метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов с производными 2-хлоруксусной кислоты, разработан общий и эффективный метод получения соответствующих N1ацетилпроизводных в системе карбонат калия-ацетонитрил.
Изучены физикохимические и спектральные характеристики синтезированных соединений.Методом ЯМР 1Н доказано, что для N1-ацетанилидпроизводных тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов характерна E,Z-конформационная изомерия, конформационное равновесие которой зависит от структурных факторов.
ПространственнаяформаN1-ацетанилидов,гидразоновN-(4-ацетилфенил)-ацетамидов установлена методами NOESY и ROESY 2D ЯМР и рентгеноструктурным анализом: N1-ацетанилиды в зависимости от строения ацетанилидного фрагмента существуют исключительно в форме Z-изомера относительно амидной связи или в виде смеси двух амидных конформеров, в случаегидразонов N-(4-ацетилфенил)ацетамидов реализуется только EʹC=NEʹʹN-NZN-С=Оформа.ПоказанавозможностьиспользованиянекоторыхN1-ацетил-производных в качестве перспективных синтонов для органического синтеза.Изучены реакции гетероциклизации тиокарбамидной группы тиетансодержащих2-[6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил]-N-{4-[1-(2-карбамотиоилгидразоно)этил]фенил}ацетамидов и методами ЯМР исследована структура образующихся продуктов.2.4. Синтез, структура и свойства ацетогидразидов, содержащих в ацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-иловГидразиды карбоновых кислот широко применяются в медицинскойпрактике.
Изониазид и метазид применяются в качестве противотуберкулезных лекарственных средств, гидазепам – транквилизатор, а бенсеразид – ингибитор дофа-декарбоксилазы входит в состав комбинированных средств для ле-182чения паркинсонизма [56]. В тоже время, наличие в гидразидах полифункциональной гидразидной группы делает их перспективными синтонами для получения новых рядов неизвестных ациклических и гетероциклических биологически активных соединений, представляющих интерес в качестве потенциальных лекарственных средств.2.4.1 Синтез и изомерия ацетогидразидов, содержащих в ацетильнойгруппе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-иловС целью создания новых реакционноспособных синтонов для направленного синтеза биологически активных веществ нами синтезированы ацетогидразиды, содержащие в ацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1оксотиетан-3-ил)-и3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидро-пиримидин-1-илов [66, 67].Синтез гидразидов осуществлен гидразинолизом этиловых эфиров 2(тиетанилпиримидин-1-ил)уксусных кислот 2.102–2.104.
Изучено влияниевремени реакции, температуры и соотношения реагентов на выход целевыхпродуктов. Установлено, что гидразиды 2.102–2.104 с наилучшими выходами(табл. 2.40) образовывались в присутствии 5-кратного мольного избытка 85%ного гидразингидрата при слабом кипячении этилацетатов 2.102, 2.104 в этаноле в течение 3 ч, а в случае этилацетата 2.103 оптимальная температура реакции 35ºС (схема 2.39).Схема 2.39183Синтезированные гидразиды 2.194–2.196 – кристаллические веществабелого цвета, растворимы в ДМСО, ДМФА, в этаноле и 1,4-диоксане принагревании.
Физико-химические характеристики синтезированных соединенийпредставлены в табл. 2.40.Таблица 2.40Выходы и физико-химические характеристики синтезированных соединенийСоединение Выход, %Т.пл., ºСRƒБрутто-формула(система Б)53199-2010,35С10Н14N4О3S2.19462176-1770,32С10Н14N4О4S2.19551199-2010,20С10Н14N4О5S2.196Образование гидразидов 2.194–2.196 и сохранение тиетановых цикловподтверждаются данными ЯМР и ИК спектроскопии. В спектрах ЯМР 1Н соединений 2.194–2.196 в ДМСО-d6 отсутствуют триплетный сигнал в интервале1,19-1,30 м.д.
и квартет в области 4,14-4,28 м.д. этоксигруппы исходных эфиров и проявляется характерная для гидразидов E,Z-изомерия за счет заторможенного вращения вокруг гидразидной N-C связи, что следует из удвоениясигналов протонов ацетогидразидного фрагмента, в случае соединений 2.194,2.195 и 6-метилпиримидинового фрагмента (табл. 2.41).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
