Диссертация (1139568), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Авторы подчеркнули, что ими установлена лишь42связь между снижением уровня железа и ГА, но не причинность между ними[233].В научной литературе представлены работы, результаты которых несогласуются с большинством проанализированных выше исследований. Так, напримере малой выборки, равной 16 пациентам и 27 здоровым лицам, не былоустановлено различий в содержании цинка, меди и железа в волосах и сывороткекрови [213].На примере выборки из 20 пациентов с ГА, 20 пациентов с витилиго и 20здоровых лиц Al-Rubayee W. T. S.
еt al. (2011) установили снижение цинка всыворотке крови и волосах при отсутствии различий в содержании меди и магнияу пациентов с ГА и витилиго по сравнению с показателями контрольной группы[143].Проведенный Zeng Q. et al. (2014) мета-анализ 16 исследований китайскихавторов, включавший в общей сложности 891 пациента с витилиго и 1682здоровых лица, показал, что сывороточные уровни Cu и Zn у пациентов свитилиго были значительно ниже, чем у здоровых [232].Противоречивыепопуляции.
Так,результатыпредставленынапримереиндийскойShameer P. et al. (2005) установили снижение сывороточнойконцентрации цинка у пациентов с витилиго по сравнению с контрольнойгруппой [513], в то время как Arora P.N. et al. (2002), проведя аналогичноеисследование не выявили существенных различий сывороточных уровней цинкамежду группами [508].Турецкими исседователями отмечено снижение сывороточных уровнейжелеза и ферритина при обследовании 93 пациентов с витилиго [470].В доступной литературе встречаются единичные исследования по оценкесодержания микроэлементов в биосубстратах пациентов с другими АИЗК.
Висследовании случай-контроль, проведенном с участием 25 больных с впервыевыявленной вульгарной пузырчаткой и 25 здоровых лиц, было установленоснижение сывороточной концентрации цинка и меди, снижение соотношенияZn/Cu, увеличение маркеров окислительного стресса [507], в сыворотке больных43БП установлено снижение уровня цинка при отсутствии значимых различий всодержании меди по сравнению с контрольной группой [541], в эпидермисе исыворотке крови пациентов, страдающих ГД, выявлено снижение концентрациицинка [412].Металлы – основная категория глобально распределенных загрязнителей,отличающихся широкой дисперсией в окружающей среде, склонностью кнакоплению в человеческих тканях, высоким потенциалом токсичности даже принезначительной экспозиции [43, 594].
Воздействие металлов на живые организмыоказываетвоздействие,врядеслучаевпревосходящеевозможностифенотипической изменчивости или физиологической акклиматизации, но негенетической адаптации [148] и способствует возникновению хроническихзаболеваний [364], в том числе аутоиммунной природы [144, 558].На клеточном и организменном уровне металлы оказывают специфическоебиологическое влияние, складывающееся из сложного взаимодействия с ДНК,белками и биомолекулами [282]. Общий механизм токсичности, обусловленнойметаллами, заключается в способности генерировать АФК и модулироватьактивность ферментов [418].
В условиях дисгомеостаза ионы редокс-активныхметаллов, таких как железо (Fe2+), медь (Cu2+), хром (Cr3+), в присутствиипероксида водорода индуцируют продукцию АФК, в частности, супероксиданион, пероксид водорода и гидроксильные радикалы [432]. Ионы редокснеактивных металлов, таких как свинец (Pb2+) [242] и кадмий (Cd2+) [249],косвенно способствуют генерации АФК и активных форм азота (АФА), включаяоксид азота и пероксинитрит, путем связывания с тиольными группами такихантиоксидантных ферментов, как каталаза, глутатионпероксидаза, СОД, ихинактивацией, и уменьшением концентрации восстановленного глутатиона [304].В ходе эволюционного развития в коже, подвергающейся многочисленнымэкологическим воздействиям и являющейся сложным физико-химическимбарьероммеждувнешнейсредойиорганизмом,быливыработанымногочисленные антиоксидантные механизмы.
В роговом слое эпидермисаприсутствуют глутатион, аскорбиновая и мочевая кислоты, α-токоферол, сквален44икоферментQ10.Внеороговевшихклеткахэпидермисасодержатсялипидорастворимые витамин Е, каталаза, СОД, глутатион, пероксидазы;межклеточные пространства эпидермиса и дермы содержат водорастворимыеаскорбиновую и мочевую кислоты и глутатион [442]. Кроме того, важная роль взащите от металл-индуцированной токсичности принадлежит металлотионеину(МТ). Его синтез активируется тяжелыми металлами [408], провоспалительнымицитокинами интерлейкином-1 (ИЛ-1), интерлейкином-6 (ИЛ-6), ФНО-α [502], впервую очередь, в печени, в клетках которой экспрессируются МТ 1 и МТ 2 [407]и эпидермисе, в котором синтезируется МТ 4 [346]. Все эти молекулы оказываютантиоксидантное действие за счет их способности трансформировать АФК встабильные и безвредные соединения [285].
Когда баланс между АФК/АФА иантиоксидантами оказывается в пользу первых, возникает окислительный /нитрозативный стресс [440], что более вероятно при генетически обусловленнойнедостаточностиантиоксидантныхферментовивлиянииэкологическихтриггеров [601], играющих важную роль в патогенезе хронических кожныхболезней [158].Известно, что в здоровой коже, практически все типы клеток производятАФК и АФА, необходимые для реализации разнообразных клеточных процессови гомеостатических путей [442]. В частности синтез меланина сопровождаетсяклеточным окислительным стрессом [349], что создает условия для более высокойокислительной нагрузки на меланоциты, чем на кератиноциты. Окислительныйстресс, генерируемый за пределами меланоцитов волосяного фолликула,усугубляет эндогенный окислительный стресс и значительно снижает ихантиоксидантный потенциал.
Показано, что меланоциты пигментного блокаволосяногофолликулаокислительномучрезвычайноповреждению.Эточувствительныкподдерживаетсяэкзогенномуклиническиминаблюдениями, в частности, отрастанием депигментированных волос при ГА,сопровождающейсяокислительнымстрессом[565].Экспериментальноустановлено, что окислительный стресс является одной из основных причинапоптоза меланоцитов волосяного фолликула [565].45В ряде исследований подтверждается участие окислительного стресса впатогенезе АИЗК, в том числе, при витилиго, вульгарной пузырчатке, ГА [194,433, 436, 546, 564], что является результатом нарушения баланса междусвободными радикалами и эндогенными антиоксидантными системами [440].Сообщаяется, что у больных ГА имеет место увеличение сывороточного уровняМДА [120, 270, 564].
Последний, наряду с другими реактивными альдегидамиможет ковалентно связываться с белками всей клетки и диффундировать черезклеточныемембраны,распространяясьнаотдаленныерасстояния[176].Окислительная модификация белков, как было показано, способна индуцироватьвыработку аутоантител при различных АИЗ [373]. Griffiths H.R. (2008) в своемобзоре отметил, что два условия считаются необходимыми для формированиянеоантигенных детерминант, генерированных свободными радикалами, чтобыпривестикаутоиммунности:накоплениеповрежденныхврезультатеоксидативного стресса биомолекул, и наличие дефекта, вероятно, связанного с Тклеточной сигнализацией и / или презентацией антигена [312].
Имеютсяпротиворечивые данные о состоянии антиоксидантных ферментных систем упациентов с ГА. В работах зарубежных исследователей сообщается как оснижении уровней СОД в эритроцитах больных ГА [174, 355], так и о повышениисодержания данного фермента в эритроцитах [190, 434] и биоптатах пораженнойкожи пациентов с ГА [190]. Предполагается, что наблюдаемые расхождения врезультатах могут быть следствием различий по критериям включения пациентовв исследование и зависят от особенностей компенсаторных механизмовобследуемых [434].Высокая активность антиоксидантных ферментов при сохраняющихсяповышенных маркерах перикисного окисления липидов (ПОЛ) свидетельствует онесостоятельности механизмов антиоксидантной защиты при ГА [154].В условиях окислительного стресса в коже формируется сложныйадаптивный ответ.
Первоначально, когда уровень окислительного стрессаневысок, различные факторы транскрипции, такие какфактор2(Nrf2),инициируютсинтезядерный эритроидныйферментовдетоксикации,46противодействующих образованию АФК/АФА [318]. В случае недостаточностиантиоксидантой защиты,дальнейшееувеличениеАФК/АФАприведетквоспалению, повреждению ДНК, белков и липидов [399].Особую роль играет активация NF-κB, который регулирует экспрессиюмолекул клеточной адгезии, например, ICAM-1 (InterCellular Adhesion Molecule1), ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6 и других [168].
АФК/АФА и NF-kB индуцируютсекрециюИЛ-6многочисленнымикомпонентами[438],которыйфункциямикожи,втомиявляетсявчисле,нормеплейотропнымсинтезируетсякератиноцитами,цитокиномсструктурнымифибробластамииэндотелиальными клетками дермы, продуцируется воспалительными клетками,проникающими в дерму при различных патологических состояниях. Имеющиесяданные указывают на ключевую роль ИЛ-6 в развитии АИЗК [223]. Последний,наряду с NF-kB, играет важную роль в прогрессировании аутоиммунныхзаболеваний [365].В работах отечественных и зарубежных ученых доказана возможностьмодуляции апоптоза окислительным стрессом [104, 358].
Индукция апоптоза приокислительном стрессе, вызванном ионами металлов, опосредована активациейNF-κB, р53 [438], повреждением ДНК [497] с одновременным угнетениемдвухвалентными ионами никелем (Ni2+), Cd2+ и Zn2+ активности гликозилаз,распознающих повреждения в геноме и участвующих в репарации ДНК [12, 183].В то же время известно, что гомеостаз цинка модулирует чувствительность клетокк апоптозу с помощью различных механизмов [560]. Доказано, что дефицит цинкаиндуцирует апоптоз в различных типах клеток.
Отмечено, что при этомколичество апоптотических клеток значительно возрастает лишь в определенныхтканях, в том числе, в коже [600]. Установлено, что добавление экзогенного цинкаin vitro уменьшает чувствительность клеток и тканей к спонтанному или токсининдуцированному апоптозу [501].Установленыпутиактивацииапоптотическойгибеликлетокпривоздействии отдельными металлами. Показано, что воздействие солей никеляможет активировать апоптоз как по митохондриальному (внутреннему) пути с47транслокациейизмитохондрийвцитоплазмуклетокцитохромаС,споследующей активацией каспазы-9 и каспазы-3, по рецепторному (внешнему)пути [406], а также по пути, опосредованному эндоплазматическим ретикулумом[479].
Соединения свинца способны индуцировать апоптоз митохондриальным ирецепторным путем [588]. Для соединений шестивалентного хрома характернаактивация апоптоза по митохондриальному пути и пути, опосредованномуэндоплазматическим ретикулумом, и не свойственна индукция по внешнему пути[482, 519].Известно, что в процессе апоптотической гибели клеточные аутоантигеныперемещаются на поверхность апоптотических клеток [161, 599]. Предполагается,что экстернализация аутоантигенов в условиях активации апоптоза приводит кперегруженностиудаленияфагоцитарнойапоптотическогоаутотолерантностисвидетельствуют[145,осистемыматериала,161,взаимосвязи547].иневозможностиэффективногоспособствуетразрушениючтоИсследованиямеждуапоптозомотдельныхиавтороввозникновениемаутоиммунного ответа посредством дисрегуляции апоптоза [155, 351, 439] илинеэффективного удаления апоптотических клеток [379].Накоплены доказательства иммуномодулирующей роли тяжелых металлови их прямом участии в патогенезе аутоиммунных заболеваний [144, 558, 594].Ионы металлов Ni2+, Со2+, Cu2+, Cr2+ являются гаптенами с высокимиммуногенным потенциалом [43, 421], который реализуется при соединении их стканевыми белками.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
