Диссертация (1139568), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Аддисоном в 1855 пациента с идиопатическойнадпочечниковой недостаточностью, генерализованной формой витилиго ипернициозной анемией. В 1950 году для определения возможного типанаследования генерализованного витилиго, Stüttgen G. и Teindel H. описалипредставителейразныхпоколенийсемейснесколькимислучаями33генерализованного витилиго и других аутоиммунных заболеваний, предположив,что эта форма болезни, скорее всего, наследуется аутосомно-доминантным путем[535].
Ряд последующих исследований во всем мире подтвердили частуюкластеризацию случаев витилиго в семьях [191, 295, 545, 565]. По даннымСимоновой Н.И. (2014), обследовавшей взрослых больных с витилиго у 7,9%пациентов прослеживался положительный семейный анамнез по этому дерматозу[87]. Показано, что частота АИЗК у сибсов лиц, больных витилиго, составляет6,1%, что в 18 раз превышает частоту заболевания в общей популяции иуказывает на генетическую составляющую в этиопатогенезе витилиго [265].
Сдругой стороны, конкордантность у монозиготных близнецов при витилиго,согласно имеющимся данным, составляет 23,0%, что свидетельствует о значимойроли негенетического компонента в развитии данного заболевания. Отмечено, чтоу пробандов с более ранним началом заболевания, как правило, имеется большеродственников,страдающихвитилиго,чтосвидетельствуетобольшейгенетической составляющей при раннем начале данного заболевания [265].Установлено, что степень наследственной отягощенности по витилиго уродственников первой и второй степени родства соответственно была равна59,6% и 55,2% [295].
Клинические наблюдения свидетельствуют о том, чтонаследственная отягощенность по витилиго имеет место у 6,25% – 30,0%пациентов [512, 584]. Полагают, что различные клинические фенотипы витилигоимеют соответственно разный генетический фон [191].Имеются единичные наблюдения у монозиготных близнецов случаеввозникновения дискоидной красной волчанки [195] и ЛС [206].Установлено, что 4,5–6,5% больных ГД имеют родственников первойстепени родства с этим же заболеванием и гораздо больший процент больныхимеют родственников с целиакией [410]. Веским аргументом в пользугенетической компоненты при ГД является одновременное существованиезаболевания у монозиготных близнецов, как это было доказано финскимиисследователями [214].34Данные семейных исследований при АП ограничены.
В одном из нихописана пара монозиготных близнецов, одновременно страдающих вульгарнойпузырчаткой [278].Eaton W.W. et al. (2007), привели данные о семейной агрегацииаутоиммунных заболеваний, включая и АИЗК. Авторы показали, что при БПотношение шансов и его 95% доверительный интервал (ДИ) составили дляродителей или сибсов 23,1 (95% ДИ 9,5 – 56,1), для родителей 32,6 (95% ДИ 13,4– 79,4); при ГА для родителей или сибсов 22,7 (95% ДИ 13,1 – 39,4), дляродителей 10,7 (95% ДИ 3,4 – 33,4), для сибсов 33,6 (95% ДИ 18,0 – 63,0); привитилиго отношение шансов для родителей или сибсов составило 7,9 (95% ДИ 4,1– 15,2), для родителей – 5,1 (95% ДИ 1,7 – 15,9), для сибсов – 10,8 (95% ДИ 4,8 –24,3) [261].
Эти данные, а также доказательства неполной конкордантности поАИЗК у монозиготных близнецов, свидетельствуют об участии факторовокружающей среды в этиопатогенезе заболеваний данной группы заболеваний,наряду с генетической обусловленностью [261].Считается, что аутоиммунные болезни являются мультифакториальными, ивозникают в результате сложного взаимодействия множества генетических иэкологических предрасполагающих факторов [14, 94, 394]. В последниедесятилетияведетсядискуссияогенетическихаспектахэтиологиимультифакториальных заболеваний (МФЗ) [209, 460].Согласно одной из гипотез, изложенной в работе Reich D.E. и Lander E.S.(2001), генетическаяпредрасположенность к МФЗ являетсярезультатомсуммарного действия относительно часто встречающихся (>1,0%), давновозникших и закрепившихся в популяции генетических полиморфизмов,обладающих каждый по отдельности, малыми эффектами [488].
При этом каждаяаллель восприимчивости к МФЗ вносит лишь небольшой вклад в общий рискболезни. Эти аллели подлежат слабому негативному отбору, что препятствует ихисчезновениюфенотипическихизпопуляциипроявлений[125,многих276].МФЗКрометого,возникаетманифестациятолькопослерепродуктивного периода, и таким образом, основные причинные аллели не35подвергаются негативной селекции [592]. Полиморфизмы, отвечающие завосприимчивость к МФЗ, имеют низкую пенетрантность, и соответствующуюдолюихобщейнаследуемостиможнообъяснитьгенно-средовымивзаимодействиями [330].Сторонники альтернативной гипотезы утверждают, что генетическаяпредрасположенность к МФЗ обусловлена редкими, недавно возникшими впопуляции, функционально значимыми генетическими вариантами, каждый изкоторых обладает относительно сильным эффектом, это предположение, помнению Pritchard J.K.
(2001), больше соответствует патобиологии человеческойпопуляции, чем ранее изложенное суждение [468]. Тем не менее, обе гипотезынаходят свое развития в дальнейших исследованиях, и не исключают одна другую[209].Последние десятилетия ознаменовались внедрением новых подходов кизучению генетической предрасположенности к МФЗ. Одним из них являетсяметод полногеномного анализа ассоциаций (Genome Wide Associatin Studies GWAS), целью которого было стремление выявить общие генетическиеполиморфизмы,которыестатистическизначимобылибысвязанысопределенными заболеваниями [118]. Сегодня GWAS является основнымметодом, используемым для выявления генов предрасположенности к АИЗ [486].ВнастоящееполногеномноговремявскрининганаучнойлитературеассоциацийприпредставленыАИЗК,которыерезультатыпривеликидентификации ряда генов предрасположенности к ГА, выполненный на примережителей США европейского происхождения [298], к ХКВ [297], витилиго [561].Важно отметить, что многие из локусов риска, которые были по данным GWASассоциированы с витилиго и ГА, также ассоциировались и с другими АИЗ,подразумевая, существование общих молекулярных путей при различныхаутоиммунных расстройствах [296, 298].
На примере еврейской и бразильскойпопуляций соответственно, было определены полиморфные варианты генов,ассоциированных с вульгарной пузырчаткой [459] и листовидной пузырчаткой[300].36Оценивая результаты применения метода GWAS, исследователи сходятсяво мнении, что выявленные генетические ассоциации могут объяснить лишь частьбремени МФЗ в популяции в целом [209], не позволяют характеризоватьсубклинические фенотипы МФЗ и не дают возможности прогнозировать течениеболезни [460]. Вместе с тем, агностический дизайн GWAS, позволил выявитьновые гены предрасположенности к МФЗ и объяснить их влияние напатогенетическиепутиразвитиязаболеваний,открылвозможностидосимптоматической диагностики болезней, разработки подходов к первичнойпрофилактике и таргетных методов терапии многих МФЗ, явился фундаментомдля развития персонифицированной медицины [14, 29, 94, 460]. Важно отметить,что продемонстрированы существенные генетические различия популяций погенам, ассоциированным с МФЗ [14, 94], поэтому результаты GWAS требуютобязательной репликации ассоциаций на других популяциях [14, 94].Учитывая, что риск развития МФЗ нельзя объяснить исключительногенетической компонентой [219, 551], и генетический фон не является нидостаточным условием, ни причиной возникновения МФЗ [551], возникает вопросотносительно природы факторов, дополняющих ее [209, 396], в связи с чем,большоезначениепридаетсягенно-средовымвзаимодействиямиролиокружающей среды в этиопатогенезе МФЗ [209, 396, 402, 460, 504].Фенотипы МФЗ, включая АИЗК, представляют собой аддитивный эффектмногих генов в сочетании с факторами окружающей среды, при этом, как вкладгенетической компоненты, так и вклад средовых факторов широко варьирует отчеловека к человеку при определенном заболевании [486].
Наблюдаемаяиндивидуальная восприимчивость людей к средовым факторам в зависимости отгенетически обусловленных особенностей приводит либо к формированиюадаптивного ответа, либо к дезадаптации, выражающейся в фенотипическомпроявлении МФЗ [73].Неполная конкордантность АИЗ у монозиготных близнецов, наличиегеографической и профессиональной кластеризации пациентов с аутоиммуннымиболезнямиявляютсядоказательствомэкологическихдетерминантэтих37заболеваний. Многие факторы окружающей среды, в том числе, воздействиехимических соединений, среди других внешних условий, в значительной степенисвязаны с развитием АИЗ. Большинство из этих факторов окружающей средыможет прямо или косвенно вызывать эпигенетические изменения, которыемодулируют экспрессию генов и, следовательно, связаны с изменениями функциииммунных клеток [261, 573, 551].Начиная с 1997 г. отмечается рост числа научных исследований ипубликаций,посвященныхвлияниюфакторовокружающейсредынавозникновение аутоиммунной патологии, ежегодно в среднем на 7,0%, чтосвидетельствует об актуальности проблемы [505].Miller F.W.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
