Диссертация (1139568), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Кроме того, вследствие инволюции тимуса,снижения пула Т-лимфоцитов, угнетения антиген-презентирующей способности28дендритных клеток, сопровождающих возрастные изменения адаптивногоиммунитета, происходит снижение клиренса апоптотических клеток фагоцитами,что может приводить к развитию аутоиммунного ответа [72].1.2. Современные представления о механизмах развития аутоиммунныхзаболеваний кожи: роль генетической предрасположенности и факторовокружающей средыВ 1957 г.
E. Witebsky впервые сформулировал критерии заболеванийаутоиммунной природы. Позже они были дополнены Rose N.R. и Bona C. (1993),которые для подтверждения аутоиммунной природы болезни предложили тривида доказательств: прямые, непрямые и косвенные доказательства [498].Наиболее достоверными прямыми доказательствами аутоиммунной природызаболевания являются случаи, когда болезнь воспроизводится путем прямойпередачи аутоантител от больного к здоровому реципиенту.
Примером служитнеонатальная красная волчанка. Развитие этого заболевания у новорожденныхзависит от трансплацентарной передачи материнских аутоантител типа анти-Ro(SS-A, 52 и 60 кДа), реже анти-La-антител (SS-B, 48 кДа) и анти-U1-RNP-антител,которые, связываясь с базальными кератиноцитами, вызывают клиническиепроявления,напоминающиеподоструюкраснуюволчанку[102,520],разрешающиеся по мере элиминации материнских аутоантител.Подобные наблюдения были сделаны и при вульгарной пузырчатке, когда удетей, в том числе у двух разнояйцевых близнецов, рожденных от матерей,страдавших вульгарной пузырчаткой, при рождении имелись эрозии на коже ислизистой оболочке полости рта, разрешившиеся спустя несколько недель. Былаустановленаих гистологическаяииммуногистохимическаяидентичностьвульгарной пузырчатке.
Развитие этого состояния также явилось результатомпассивного переноса IgG-аутоантител плоду [198, 574]. Альтернативой этимредким примерам прямой передачи АИЗК служат экспериментальные работы,целью которых является воспроизведение АИЗК людей у животных инбредных29линий. Таким путем было получено прямое доказательство аутоиммуннойприродыакантолитическойпузырчатки,котораявоспроизводиласьуноворожденных мышей при пассивном переносе IgG-антител от больныхвульгарной или листовидной пузырчаткой [76]. Непрямые доказательствааутоиммунной природы ХКВ, получены на примере мышей линии MRL/lpr,которые спонтанно развивают заболевание кожи, повторяющее особенности ХКВу людей [302].Получены непрямые доказательства аутоиммунной природы буллезногопемфигоида, ГД и ЛС.
Так, мыши, несущие делецию в домене NC14A,кодирующем мышиный коллаген XVII типа, в возрасте 2 месяцев спонтанноразвиваютзаболевание,субэпидермальныхсопровождающеесявезикул,эрозий,зудом,дермальныхпоявлениеминфильтратов,богатыхэозинофилами, эозинофилией, увеличением сывороточных уровней IgE и IgG (иIgA),аутоантителами,направленымипротивбелка180кДа,вероятноявляющимся коллагеном XVII типа, – представляющим собой животную модельБП [597]. Экспериментальной моделью ГД являются трансгенные мыши линииNOD, которые при иммунизации глютеном развивают в дерме нейтрофильныеинфильтраты, сопровождающиеся отложением IgA в коже, при этом исключениеиз пищи животных глютена, приводит к разрешению клинических проявленийболезни [116].
Описана блеомицин-индуцированная склеродермия на мышиныхмоделях, при этом установлено, что перенос CD4+ T-лимфоцитов от мышей синдуцированнымзаболеваниемкздоровымживотным,приводиткформированию фиброза в дерме и синтезу аутоантител [347]. Важно отметить,что экспериментальные модели заболеваний на животных предоставляютвозможности изучения патогенеза болезней, однако будучи в значительнойстепени изолированными, как от генетических, так и от средовых воздействий,свойственныхчеловеку,недаютвозможностиисследоватьфакторы,способствующие инициации заболеваний [317].Установлены прямые доказательства аутоиммунной природы витилиго.Свидетельствомэтогоявляетсялизискультивируемыхмеланоцитов,30обработанных сыворотками больных витилиго,являющихсяисточникамиантител, при этом деструкция меланоцитов происходит, как путем активациикомплемента, так и является результатом антитело-зависимой клеточнойцитотоксичности [272].
Эти данные в сочетании с клиническими наблюдениямисовместного наследования витилиго с другими аутоиммунными заболеваниями,установление факта адоптивной передачи витилиго реципиентам костногомозга/стволовых клеточных трансплантатов от больных витилиго [122, 126, 292],а также иммунодепрессивный характер всех эффективных методов лечениявитилиго (топические стероиды, ингибиторы кальциневрина и узкополосная UVBфототерапия) [335], ассоциация витилиго с гаплотипами HLA-A [322] доказываетаутоиммунный патогенез этого органоспецифичного дерматоза.Одним из косвенных доказательств аутоиммунной природы заболеванияявляется сочетание с другими аутоиммунными болезнями. В частности, почти20% больных витилиго имеют, по крайней мере, одно сопутствующееаутоиммунное заболевание [210].
В роли коморбидной патологии выступаютзаболевания щитовидной железы, ГА, воспалительные заболевания кишечника,ХКВ и СКВ, синдром Гийона-Барре, линейная склеродермия, инсулинозависимый сахарный диабет, дерматомиозит [210, 212, 467].С помощью экспериментальных моделей животных получены непрямыедоказательства аутоиммунной природы ГА [403]. На их примере установлена рольТ-клеток в патогенезе ГА, клинические проявления которой были воспроизведеныпри переносе заболевания SCID-мышам на трансплантаты кожи головы человекапутем инъекции активированных Т-клеток, полученных из очагов поражения ГА[454]. Установлено, что для воспроизведения клинической картины ГА угуманизированных / SCID-мышей необходимо взаимодействие между CD4+ иCD8+ Т-клетками [533], хотя очаговое выпадение волос может развиться у мышейлинииC3H/HeJ,которымвводилиCD8+исключительноТ-клеткиизлимфатических узлов и селезенки больных мышей [197]. Коморбидность сдругимиаутоиммуннымидоказательствомзаболеваниямиаутоиммуннойприродытакжеГА,являетсякакикосвеннымэффективность31иммуносупрессивной терапии.
Известно, что ГА часто ассоциируется с другимиАИЗ, в частности, с аутоиммунной патологией щитовидной железы (тиреоидитХашимото, базедова болезнь) [164, 271, 368, 431], витилиго [210, 431],воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, неспецифическийязвенный колит) [134, 443], сахарным диабетом 1 типа [164], ревматоиднымартритом [164, 431]. Сообщается о том, что ГА ассоциирована с заболеваниямищитовидной железы в 2,3% случаев, с витилиго – в 4,1% случаев, с сахарнымдиабетом – в 3,2% случаев, с ревматоидным артритом – в 0,9% случаев [556].Предполагают, что ассоциация между ГА и этими заболеваниями может бытьобусловлена общностью молекулярных путей, участвующих в их развитии [134].Подобные доказательства приведены и для других АИЗК.
Отмечено что изобщего числа больных ЛС 8,1% пациентов имели другие аутоиммунныезаболевания (чаще всего тиреоидит Хашимото, ревматоидный артрит, и ГА) [207].В общем, у 15,5% больных вульгарной пузырчаткой диагностируется второе АИЗ(в основном, заболевания щитовидной железы) [238]. ГД в 9,5% случаевассоциирован с другими АИЗ, в том числе, в 4,3% случаев – с аутоиммуннымизаболеваниями щитовидной железы, в 1,3% случаев – с СКВ у 1,3%, в 1% случаев– с синдром Шегрена, в 1,3% случаев – с саркоидозом и в 1,6% случаев – свитилиго или ГА [492].Eaton W.W. et al. (2007) установили высокую распространенностьтиреоидита и гранулематоза Вегенера у больных ГА, отношение шансов (ОШ)составило соответственно 11,4 и 17,8. У пациентов с витилиго выявлена частаяассоциация с тиреоидитом (ОШ 7,9), сахарным диабетом 1 типа (ОШ 4,5),идиопатическойформойнадпочечниковойнедостаточности(ОШ23,8),пернициозной анемией (ОШ 21,0), ГА (ОШ 47,8).
Показано сочетанное течениеБП и целиакии (ОШ 54,9), БП и аутоиммунной гемолитической анемией (ОШ22,6) [261]. Возможным объяснением коморбидности аутоиммунных заболеванийявляется общность генетической основы аутоиммунных болезней [587].Выделяют несколько факторов, объясняющих общие патогенетическиемеханизмы различных АИЗ, обозначаемых термином «мозаика аутоиммунитета»32иподдерживающихихмногофакторноепроисхождениеиклиническоеразнообразие [301, 514]. К этим факторам относят генетические факторы,факторы окружающей среды, иммунные дефекты и гормональные нарушения[555]. Идеальный пример для представления первых двух групп определяетсятемпами конкордантности заболевания у монозиготных по сравнению сдизиготными близнецами или другими членами семьи [587].Известно, что определение вклада генетических факторов в развитиезаболевания проводится с использованием анализа родословных и близнецовогометода, позволяющего дополнительно оценивать роль генотипа и среды вформировании болезни [486].
Многочисленныеклинические наблюдения,свидетельствующие о семейной агрегации АИЗК, являются доказательствомгенетической обусловленности этой патологии. Установлено, что от 4,6% до42,0% пациентов, страдающих ГА, характеризуются отягощенным семейныманамнезом по этому заболеванию [556]. Отмечено, что последний чащерегистрируется у больных с началом заболевания до 30-летнего возраста, посравнению с пациентами с более поздним началом ГА, соответственно в 37% и7,1% случаев [323].
По имеющимся данным, риск возникновения ГА в течениижизни у детей, чьи родители больны этим заболеванием, составляет 6%, чтозначительно выше, чем риск в общей популяции [133]. Использованиеблизнецового метода при ГА показало, что уровень конкордантности средимонозиготных близнецов составил 55% [133]. Более высокая конкордантность умонозиготных близнецов, по сравнению с дизиготными близнецами [133] четкоопределяетрольгенотипическогосходствамонозиготныхблизнецовввозникновении ГА [140].Самым ранним свидетельством, предполагающим генетическую основувитилиго, явилось описание T.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
