Диссертация (1139532), страница 39
Текст из файла (страница 39)
Первый шаг: «Ввод исходных данных»,последующиешагипрогностическим(кромемоделям,последнего)последнийсоответствуютшаг:«Общийимеющимсярезультат268прогнозирования». Последовательно проходя эти этапы, пользователь получаетинтересующие его данные.Шаг 1 – «Ввод исходных данных» позволяет задать такие параметры как:«ФИО пациента», «Дата проведения анализа», «Значения показателей,используемых в моделях». На рисунке 8.2 приведена экранная форма шага 1.Рисунок 8.2.
Экранная форма Шага 1: Ввод исходных данныхПоследующие шаги, связанные с конкретными прогностическимимоделями, позволяют указать значения вероятностей ошибок первого и второгорода, получить результат прогнозирования и отметить, следует ли включатьэтот результат в итоговый отчет. На рисунке 8.3 представлены экранные формышага 2 и результата анализа на данном шаге.269Рис. 8.3. Экранная форма Шага 2: Оценка влияния триметазидина и экранная формарезультата прогнозирования на этом шагеПоследний шаг: «Общий результат анализа» позволяет просмотреть наэкране развернутый отчет по результатам проведения анализа, а такжераспечатать или сохранить этот отчет в файле.
Экранная форма последнегошага приведена на рисунке 8.4.Рисунок 8.4. Экранная форма Шага 6: Общий результат анализа270Разработанные нами прогностические персонализированные модели требуютвалидизации в клинической практике, для чего можно рекомендоватьвыполнение отдельного клинического исследования по следующей схеме:отбор больных со стабильной стенокардией напряженияподписание информированного согласияконтроль исходного статуса (обследование)прогностическая модельразделениебольныхнаравныегруппы:«цитопротекторный»и«цитотоксический» эффект лекарственного препаратаназначение метаболического корректора на фоне базисной фармакотерапииоценкаэффективностиибезопасностифармакотерапиивгруппахисследования.***Таким образом, метаболические корректоры следует назначать строгоиндивидуально ввиду их способности проявлять как цитопротекторное, так ицитотоксическое действие.
На основании данных тестирования препаратов invitroпредложеныпрогностическиеперсонализированныемоделицелесообразоности либо нецелесообразности использования триметазидина,мельдония, фосфокреатина и цитофлавина у пациентов со стабильнойстенокардией напряжения, которые требуют валидизации в клиническойпрактике. Разработана электронная программа прогнозирования эффективностииндивидуального назначения метаболических корректоров пациентам с ИБС.271ЗАКЛЮЧЕНИЕАктуальностьнастоящегоисследованияобусловленаширокойраспространённостью, смертностью и высокой социальной значимостьюишемическойболезнисердца,особенновРоссиипосравнениюсзападноевропейскими странами [139,167,237,276,359].
Принятые стандартылечения стенокардии напряжения препаратами из групп антиагрегантов,антикоагулянтов,бета-адреноблокаторов,статинов,ингибиторовангиотензинпревращающего фермента, нитратов, антагонистов кальция имеютвысокий уровень доказательности, однако не обеспечивают в полной мереэффективности лечения [47,288].Попыткой существенно повысить эффективность комплексного леченияишемической болезни сердца является внедрение в клиническую практикуметаболической фармакотерапии с целью обеспечения кардиоцитопротекции[4,10,36,58,127,144]. C 1998 года в стандарт лечения стенокардии напряжениявошел метаболически активный препарат – триметазидин, который может бытьиспользован в дополнение к стандартным средствам или в качествеальтернативы им при плохой переносимости [47].
Хотя палитра метаболическихкорректоров намного шире, иные препараты не изучались в многоцентровыхкрупномасштабных исследованиях, достаточной доказательной базой необладают и потому в стандарт лечения стенокардии не вошли. Триметазидинотносится к классу рекомендаций II b, для которого показатели пользы иэффективности не совсем убедительны.
Несмотря на патогенетическуюобоснованностьиспользованияпрепаратовметаболическогорядавкомплексном лечении ишемической болезни сердца [10,219,340,352], зарубежом препараты, не доказавшие своего влияния на продолжительностьжизни,«сомнительного» или «философского» типа действия не вызывают272особого доверия, о чём свидетельствует низкая (не более 1%) частотаназначения метаболических средств для лечения больных стенокардией встранах Европы [106], в отличие от нашей страны, где их используютдостаточношироко.Напрепаратовуказываютограниченнуюработырядаэффективностьавторовданнойгруппы[33,54,131,149,222,239],впрактической медицине к ним сложилось неоднозначное отношение – отвосторженного принятия к абсолютному непринятию.
Решение указаннойпроблемы, на наш взгляд, находится в необходимости персонализацииназначения метаболических корректоров.Направление персонализированной медицины широко развивается зарубежом [283,326,327,349] и в нашей стране [15,83,140]. Основной упорисследователей делается на генетический фактор, несмотря на то, что онопределяет только 50% в индивидуальной реактивности на лекарственноесредство и всего 10-20% в вероятности развития мультифакторных заболеваний[12,13,14,84,283].
Методология персонализированной медицины сводится копределениюбиомаркеров,проведениюфармакогенетическихифармакотранскриптомных исследований [83]. На наш взгляд, для разработкииндивидуализированных подходов к лечению следует учитывать не толькогенетический фактор, но также целый ряд иных фенотипических признаковличности больного. В данной работе сделана попытка расширить пониманиеперсонализированноймедицины,разработавотдельноенаправление-персонализированной метаболической фармакотерапии.Целью настоящего исследования явилось повышение эффективности ибезопасности фармакотерапии ишемической болезни сердца путем разработкиперсонализированных подходов к назначению препаратов метаболическогоряда – триметазидина, мельдония, фосфокреатина и цитофлавина. Длядостижения поставленной цели были выдвинуты следующие задачи: 1) изучить273возможные фармакодинамические эффекты, механизмы действия и токсичностьлекарственных препаратов метаболического ряда - триметазидина, мельдония,фосфокреатинаицитофлавина,исходяизмолекулярнойструктурыфармакологических субстанций; 2) изучить механизм действия триметазидина,мельдония,фосфокреатинаицитофлавинанауровнемитохондрийкардиомиоцитов в эксперименте на животных при моделированной ишемиимиокарда в возрастном и сравнительном аспекте; 3) изучить влияниестандартныхкритериевперсонализациифармакотерапии(пол,возраст,средовые факторы риска, тяжесть течения основного заболевания, наличиесопутствующей патологии, фармакогенетический и психологический профиль)на особенности патогенеза ИБС, определить значимость данных факторов дляиндивидуальногоноваторскиевыбораподходыметаболическогоряда,метаболическихккорректоров;персонализацииоснованныена4)назначенияопределенииразработатьпрепаратовиндивидуальнойреактивности митохондрий и генома человека на введение лекарственныхпрепаратов в тестах in vitro; 5) разработать общую концепцию персонализацииметаболическойфармакотерапиивкардиологии;6)разработатьпрогностические персонализированные модели использования метаболическихкорректоров у пациентов со стабильной стенокардией напряжения, определитькатегории больных, у которых триметазидин, мельдоний, фосфокреатин ицитофлавин проявляют цитопротекторные свойства; 7) разработать способпрогнозирования целесообразности либо нецелесообразности использованиятого или иного метаболического корректора конкретному пациенту с ИБС ввиде автоматизированной программы для ЭВМ.Научная новизна работы заключается в разработке нового направления –персонализированной метаболической фармакотерапии, решении крупнойнаучнойпроблемы.Впервыеметодомкомпьютерногопрогнозирования274молекулярнойструктурыфармакологическихсубстанцийобнаруженавозможность дуальности действия метаболических корректоров, что являетсяпредпосылкой необходимости их использования в строго определённыхусловияхдляпроявленияисключительноположительныхфармакодинамических эффектов.
Впервые выполнено экспериментальноеисследование четырех препаратов метаболического ряда разных механизмовдействия (триметазидина, мельдония, фосфокреатина и цитофлавина) напредмет выяснения характера коррекции энергетического обмена на уровнемитохондрий кардиомиоцитов при моделированной ишемии миокарда всравнительном и возрастном аспекте. Впервые исследована значимостьстандартныхкритериевперсонализациифармакотерапии(пол,возраст,средовые факторы риска, тяжесть течения основного заболевания, наличиесопутствующей патологии, фармакогенетический и психологический профиль)дляиндивидуальноговыборанаиболееэффективногоибезопасногометаболического корректора. Разработаны новаторские подходы к определениюцелесообразностиназначениялекарственныхпрепаратов,чтоявилосьпредметом изобретений.
Впервые в тестах in vitro была обнаруженадвойственность действия препаратов метаболического ряда на митохондрии игеном пациентов с ИБС, на основании чего было сделано заключение овозможности проявления не только цитопротекторного, но и цитотоксическогодействия «кардиоцитопротекторов». Впервые разработана общая концепцияперсонализации метаболической фармакотерапии в кардиологии, согласнокоторойпрепаратыметаболическогорядаследуетназначатьстрогоиндивидуально с учётом исходного состояния функциональной системыадаптации и фазы общего адаптационного синдрома, исключительно короткимикурсами.Предложеныпрогностическиеперсонализированныемодели275назначения триметазидина, мельдония, фосфокреатина и цитофлавина вкомплексном лечении пациентов со стенокардией напряжения.Практическое значение полученных результатов заключается в разработкерекомендаций по персонализации назначения препаратов метаболического рядав комплексном лечении пациентов с ИБС.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
