Диссертация (1139532), страница 36
Текст из файла (страница 36)
Взаимосвязь между показателями соотношения кортизол/инсулинсыворотки крови, уровнем ЛПОНП и степенью стеноза ПМЖА.Состояниеэндокриннойрегуляциифункцийоказываетсявзаимосвязанным с уровнем тканевой гипоксии и со степенью разрушенияДНК (Рисунок 7.4.). Как видно на рисунке 7.4. максимальные значениясоотношения кортизол/инсулин ассоциируются с высокой степенью тканевойгипоксии и разрушением ДНК. Обращает на себя внимание волнообразныйпериодический характер зависимости. Взаимосвязь между соотношениемкортизол/инсулин и содержанием 2,3ДФГ в эритроцитах описываетсяуравнением регрессии y = 10,876x6 - 466,86x5 + 8332,1x4 - 79137x3 + 421870x2 1E+06x + 1E+06, R² = 0,4983;между соотношением кортизол/инсулин ииндексом ДНК-комет y = 0,0003x6 - 0,0101x5 + 0,11x4 - 0,5277x3 + 1,0247x2 -2450,4727x + 0,2052, R² = 0,2227; между 2,3ДФГ и индексом ДНК-комет y =0,284x6 - 11,754x5 + 201,55x4 - 1832,4x3 + 9313,1x2 - 25087x + 27979, R² = 0,294.Рисунок 7.4.
Взаимосвязь между показателями соотношения кортизол/инсулинсыворотки крови, содержанием 2,3ДФГ в эритроцитах и индексом ДНК-комет.Нарисункекортизол/инсулин7.5. показано, чтоассоциируютсясвысокиевысокимзначения соотношенияуровнемфлюоресценциимитохондрий и высокой степенью повреждения ДНК. И, напротив, низкиепоказатели соотношения кортизол/инсулин соответствуют низкому уровнюсвечения митохондрий и малой степени повреждения ДНК. Хотя есть областьнизких значений соотношения кортизол/инсулин при высоких показателяхфлюоресценции митохондрий и индекса ДНК-комет.
Уравнения регрессии дляданных взаимосвязей приведены выше.246Рисунок 7.5. Взаимосвязь между показателями соотношения кортизол/инсулинсыворотки крови, величиной флюоресценции митохондрий и индексом ДНК-комет.Соотношение внутриклеточных мессенджеров цАМФ/цГМФ имеетдостоверную взаимосвязь с показателями поражения органов-мишеней упациентов с ИБС (Рисунок 7.6.).Высокая степень стеноза правой межжелудочковой коронарной артерии(которая, по нашим данным раньше всего и чаще всего поражается упациентов со стабильной стенокардией напряжения) ассоциируется свысокими значениями соотношения цАМФ/цГМФ сыворотки крови и свысоким уровнем атерогенных липопротеидов очень низкой плотности. И,напротив, низкие значения цАМФ/цГМА и ЛПОНП ассоциируются сотсутствием стеноза ПМЖА.247Рисунок 7.6.
Взаимосвязь между показателями соотношения цАМФ/цГМФсыворотки крови, уровнем ЛПОНП и степенью стеноза ПМЖА.Между показателями эндокринной регуляции функций, степеньютканевой гипоксии и активностью митохондрий существуют достоверныенелинейные взаимосвязи, что показано на рисунке 7.7.Высокие значения соотношения кортизол/инсулин сыворотки кровиассоциируются с высоким уровнем флюоресценции митохондрий и с высокимсодержанием 2,3ДФГ в эритроцитах, что отражает состояние избыточнойактивности митохондрий при высокой степени тканевой гипоксии ипреобладающейсоотношенияактивностистресс-реализующихкортизол/инсулинприходитсянасистем.Второйсредниепикзначенияфлюоресценции митохондрий и низкие - 2,3 ДФГ, т.е.
сбалансированноесостояние стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем ассоциируется248со средней активностью митохондрий и низкой степенью тканевой гипоксии.Взаимосвязи описываются следующими уравнениями регрессии: междупоказателями соотношения кортизол/инсулин и 2,3ДФГ эритроцитов y =10,876x6 - 466,86x5 + 8332,1x4 - 79137x3 + 421870x2 - 1E+06x + 1E+06, R² =0,4983; между соотношением кортизол/инсулин и величиной флюоресценциимитохондрий y = 10,433x6 - 238,72x5 + 1744,3x4 - 5011,5x3 + 5858x2 - 2461,8x +649,78, R² = 0,4624; между флюоресценцией митохондрий и 2,3ДФГэритроцитов y = -1E-14x6 + 3E-11x5 - 3E-08x4 + 1E-05x3 - 0,0035x2 + 0,4379x 14,751, R² = 0,2602.Рисунок 7.7.
Взаимосвязь между показателями соотношения кортизол/инсулинсыворотки крови, содержанием 2,3ДФГ в эритроцитах и величиной флюоресценциимитохондрий.Функциональное состояние стресс-лимитирующей системы оксида азотаотражается на функциональной активности митохондрий (Рисунок 7.8.).249Рисунок 7.8.
Взаимосвязь между показателями концентраций индуцибельнойсинтазы окиси азота, эндотелиальной синтазы окиси азота в лизате эритроцитов ивеличиной флюоресценции митохондрий.Наиболее высокое напряжение стресс-лимитирующей системы оксидаазота в виде высоких концентраций эндотелиальной синтазы NO обеспечиваетэффективноеактивноефункционированиемитохондрий.Снижениеконцентрации эндотелиальной синтазы NO и повышение концентрациииндуцибельнойсинтазыNOсопровождаетсянарушениемфункциимитохондрий либо в сторону снижения их активности либо в сторону ихизбыточной активации. Характер взаимосвязей нелинейный периодический,описывается полиномом 6 степени: между iNOS и eNOS уравнение регрессииy = 4E-16x6 - 3E-12x5 + 6E-09x4 - 6E-06x3 + 0,0026x2 - 0,2811x + 9,4157, R² =0,8869; между eNOS и величиной флюоресценции митохондрий y = 1E-11x6 3E-08x5 + 3E-05x4 - 0,0146x3 + 3,2412x2 - 300,74x + 7576, R2 = 0,1016; между250iNOS и флюоресценцией митохондрий y = 3E-11x6 - 8E-08x5 + 9E-05x4 0,0477x3 + 14,495x2 - 2303,7x + 149493, R² = 0,787.
Степень достоверностивзаимосвязейоченьвысокая,очёмсвидетельствуютприведенныекоэффициенты детерминации.Волнообразныйсвидетельствуетохарактерпротеканиифункционированияобщегосистемыадаптационногоадаптациисиндромавсоответствии с фазами активации (тревоги), резистентности и истощения,описанных Г.Селье (Рисунок 7.9.) [181].123НормальныйуровеньстрессаРисунок 7.9.
Стадии общего адаптационного синдрома (по Г.Селье) [359].Примечание: 1 – реакция тревоги, 2 – фаза сопротивления (резистентности), 3 – фазаистощения.Если аппроксимировать известную схему Г. Селье, изображенную нарисунке 7.9., то получится волнистая линия (обозначенная пунктиром),характерная для описания взаимосвязей между различными звеньямифункциональной системы адаптации.251Описанные механизмы регуляции энергетического обмена можносхематично изобразить на фоне классической схемы общего адаптационногосиндрома Г.Селье, обозначив изученные нами параметры стресс-системы(рисунок 7.10.).1УГЛЕВОДЫ2УГЛЕВОДЫ3ЖИРЫКортизол/инсулин,цАМФ/цГМФ,eNOS, iNOS,ЛПОНПКортизол/инсулин,цАМФ/цГМФ,eNOSНормальныйуровеньстрессаРисунок 7.10.
Стадии общего адаптационного синдрома и их регуляторные факторыПримечание: 1 – реакция тревоги, 2 – фаза сопротивления (резистентности), 3 – фазаистощения.В нашем исследовании показано, что метаболические корректорыактивируют митохондрии при условии сбалансированного состояния стрессреализующих и стресслимитирующих систем с повышением активностипоследнихнауровнегуморальнойрегуляцииивнутриклеточныхмессенджеров (в виде низкого соотношения кортизол/инсулин и цАМФ/цГМФв сыворотке крови), высоком уровне эндотелиальной синтазы окиси азота(признаке высокой напряженности стресс-лимитирующей системы окисиазота), низкой активности митохондрий, наличии признаков гипоэргоза придостаточном количестве энергетических субстратов (АДФ) и небольшой252степени тканевой гипоксии (невысоком значении 2,3ДФГ эритроцитов),небольшойповреждённостиДНКвисходномстатусе.Препаратыметаболического ряда угнетают митохондрии при условии повышенияактивности стресс-реализующих систем при уменьшении активности стресслимитирующих на уровне гуморальной регуляции и внутриклеточныхмессенджеров(ввидевысокогосоотношениякортизол/инсулиницАМФ/цГМФ в сыворотке крови), низком уровне эндотелиальной синтазыокиси азота (признаке истощения мощности стресс-лимитирующей системыокиси азота), исходно высокой активности митохондрий при отсутствиипризнаков гипоэргоза с истощением запасов энергетических субстратов(АДФ),выраженнойтканевойгипоксии(высокомзначении2,3ДФГэритроцитов), высокой степени повреждённости ДНК в исходном статусе.Другими словами, метаболические корректоры активируют митохондрии вслучае их назначения в фазу резистентности общего адаптационного синдромаи угнетают – при их назначении в фазу истощения.Наширезультатысоответствуютположениямэнергетическойфармакологии В.А.
Хазанова [233,234], согласуются с мнением другихавторов, которые считают возможным эффект прекондиционирования поддействием лекарственных средств только при условии наличия адаптационныхрезервов пациентов [186,187] и на более обширной доказательной базеподтверждают выдвинутое нами ранее предположение о возможностиреализации метаболических эффектов препаратов, коррегирующих обменвеществ, только при условии сохранения резервов к адаптации [33].Анализ собственных данных о влиянии препаратов метаболическогоряда на геном человека свидетельствует о наличии как общих, так иотличительных черт. Общая тенденция – проявление генопротекторныхсвойств препаратов при их назначении пациентам в фазу резистентности, и253появление генотоксичности при назначении в фазу истощения.
Отличительныечерты влияния различных препаратов на геном определяют целесообразностьихназначенияотдельнымгруппамбольныхисоставляютосновуперсонализации метаболической фармакотерапии, о чём подробнее будетсказано в следующей главе.Основываясьнарезультатахпроведенныхисследований,можнозаключить, что назначение лекарственных препаратов метаболического рядацелесообразно только в фазу резистентности общего адаптационного синдромаипротивопоказаносубстратноговфазуистощения,фосфорилированиязаисключением(фосфокреатин),препаратовкоторыеболеепредпочтительно назначать именно в фазу истощения.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
