Диссертация (1139532), страница 37
Текст из файла (страница 37)
При наличии гипоксиии отсутствии адекватной доставки кислорода нельзя назначать активаторыокислительного фосфорилирования, к которым относится цитофлавин.Совершенно очевидно, что «переключатели» энергетического обмена сжирового типа на углеводный (триметазидин, мельдоний) целесообразноназначать только в «углеводные» фазы активации и резистентности общегоадаптационного синдрома, в этом случае они проявляют адаптагенный эффект,которыйприменительнок ишемии миокарда трактуется как эффектпрекондиционирования [33,127,187,219]. Но в тоже время парциальныеингибиторы окисления жирных кислот (p-FOX inhibitors) нельзя назначать вфазу липидного обмена, т.к. они приведут к истощению энергетическихресурсов клетки, к деадаптации.Периодический характер взаимосвязей внутри функциональной системыадаптации свидетельствует о смене фаз общего адаптационного синдрома,растянутой во времени.
Другие исследователи также наблюдали фазностьразвития заболевания [138], приводя доказательства того, что в процессепрогрессирования сердечно-сосудистых заболеванийреализуется общий254адаптационный синдром соответственно фазам тревоги, резистентности иистощения, которые имеет смысл определять в клинической практике дляоценки лечебных мероприятий [185]. Применительно к нашему исследованиюможно сказать, что назначать метаболические корректоры можно тольковременно, курсово, но не постоянно, т.к. «попадание» метаболическогокорректора в противопоказанную фазу общего адаптационного синдромавлечёт за собой разрушительные последствия для генома клетки и вместоожидаемогоцитопротекторногоэффектаформируетсяцитотоксическоедействие.Таким образом, можно выдвинуть следующие основные положенияобщейконцепцииперсонализацииметаболическойфармакотерапиивкардиологии:1.
Препараты метаболического ряда у пациентов с ИБС могут оказыватьдвоякое действие: активировать либо угнетать митохондрии, восстанавливатьлибо разрушать ДНК, т.е. способны проявлять как цитопротекторное, так ицитотоксическое действие.2. Индивидуальная реактивность организма пациента с ИБС на введениепрепаратаметаболическогофункциональнойсистемырядазависитадаптации,откотороеисходногоможносостоянияопределитьпопоказателям активности стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем(соотношение кортизол/инсулин, цАМФ/цГМФ сыворотки крови, eNOS, iNOSлизата эритроцитов) и по степени сохранности структуры и функцииэффекторных органов.3.Назначениелекарственныхпрепаратовметаболическогорядацелесообразно только в фазу резистентности общего адаптационного синдромаипротивопоказановфазуистощения,заисключениемпрепаратов255субстратногофосфорилирования(фосфокреатин),которыеболеепредпочтительно назначать именно в фазу истощения.4.
При наличии гипоксии и отсутствии адекватной доставки кислорода ктканям нельзя назначать активаторы окислительного фосфорилирования, ккоторым относится цитофлавин.5. «Переключатели» энергетического обмена с жирового типа науглеводный(триметазидин,мельдоний)можноназначатьтольков«углеводную» фазу резистентности и нельзя - в «липидную» фазу истощенияобщего адаптационного синдрома.6. Препараты, стимулирующие энергетический обмен в клетках,целесообразно назначать только при наличии исходного гипоэргоза исниженной активности митохондрий, в противном случае метаболическиекорректорымогутизбыточноактивироватьмитохондрииисместитьравновесность функциональной системы адаптации в сторону перехода отдостигнутой фазы резистентности в фазу истощения общего адаптационногосиндрома, что клинически проявится побочными эффектами, ухудшениемсостояния и иными признаками цитотоксичности.7.
Лекарственные препараты метаболического ряда следует назначатьтолько короткими курсами, их постоянный приём может способствоватьизбыточной активации митохондрий, попаданию в противопоказанную фазуобщегоадаптационногосиндромассоответствующимипроявлениямицитотоксичности в виде истощения адаптационных резервов и стимуляциипрогрессирования заболевания.256Глава 8.
АЛГОРИТМ ПЕРСОНАЛЬНОГО ВЫБОРАМЕТАБОЛИЧЕСКОГО КОРРЕКТОРА В КОМПЛЕКСНОМЛЕЧЕНИИ ПАИЕНТОВ СО СТЕНОКАРДИЕЙНАПРЯЖЕНИЯНеобходимость персонализации метаболической фармакотерапии упациентов с ИБС обусловлена, с одной стороны, индивидуальным исходнымсостоянием функциональной системы адаптации пациента и, с другой стороны,особенностями механизма действия того или иного препарата метаболическогоряда.В основу персонального выбора метаболического корректора положенаиндивидуальная чувствительность генома пациентов к введению препарата каксамый якорный критерий определения цитопротекции либо цитотоксичности.Методом прогностического анализа Вальда нами были определеныусловияпроявленияцитопротекторныхлибоцитотоксическихсвойствтриметазидина, мельдония, фосфокреатина и цитофлавина у пациентов состабильнойстенокардиейнапряжения,предложенамодельпрогнозацелесообразности либо нецелесообразности назначения конкретного препаратаконкретному больному.В таблице 8.1.
представлена прогностическая модель целесообразностииспользования триметазидина у пациентов со стенокардией напряжения. Дляопределения целесообразности назначения препарата следует суммироватьпрогностические коэффициенты оцениваемых у пациента факторов, призначении данной суммы +13 с 95% достоверностью результата прогнозируютцелесообразность назначения препарата (p<0,05) (цитопротекторный эффект),при значении данной суммы +20 с 99% достоверностью результатапрогнозируютцелесообразностьназначенияпрепарата(p<0,01)(цитопротекторный эффект), при значении данной суммы -13 с 95%257достоверностью результата прогнозируют нецелесообразность назначенияпрепарата (p<0,05) (цитотоксический эффект), при значении данной суммы -20 с99% достоверностью результата прогнозируют нецелесообразность назначенияпрепарата (p<0,01) (цитотоксический эффект). Если сумма баллов не достигаетуказанных значений – индивидуальный прогноз невозможен.Таблица 8.1.Прогностическая модель целесообразности использованиятриметазидина у пациентов со стенокардией напряжения(по данным тестирования препарата in vitro)№п/пПризнак1кол-во сигарет в сут.2КДР ЛЖ, мм3КДР ЛП, мм4КДР ПП, мм5КДО ЛЖ, мл6КСО ЛЖ, мл7систолическое давлениев ЛА, мм.рт.ст.8нарушения локальнойсократимости9Кортизол сывороткикрови, мкг/длДиапазон0 (НЕТ)>0 (ДА)<49от 49 до 57>57<40от 40 до 43>43<35от 35 до 41>41<140от 140<40от 40 до 90>90<38от 38нет нарушенийгипокинезиядис- или акинезия<7от 7ПрогностическийкоэффициентКоэффициентинформативности(частный)1-721-462-462-41-321-71-71-1-47-30,060,440,230,060,321,310,010,760,470,200,250,170,230,140,090,450,032,110,090,000,180,370,10Коэффициентинформативности(общий)0,490,612,090,920,390,682,140,270,48258Как видно из таблицы 8.1.
условиями проявления цитопротекторныхсвойств триметазидина у пациентов со стабильной стенокардией напряженияявились: отсутствие фактора курения, КДР левого желудочка не более 57 мм,КДР левого предсердия не более 43 мм, КДР правого предсердия не более 41мм, КДО левого желудочка до 140 мл, КСО левого желудочка до 90 мл,систолическое давление в лёгочной артерии до 38 мм.рт.ст., отсутствиенарушений локальной сократимости миокарда, уровень кортизола в сывороткекровидо7мкг/дл.Условиямипроявленияцитотоксическихсвойствтриметазидина явились: наличие фактора курения, КДР левого желудочка более57 мм, КДР левого предсердия более 43 мм, КДР правого предсердия более 41мм, КДО левого желудочка от 140 мл и выше, КСО левого желудочка от 90 мл ивыше, систолическое давление в лёгочной артерии от 38 мм.рт.ст.
и выше,наличие нарушений локальной сократимости миокарда в виде гипо-, дис- илиакинезии, уровень кортизола в сыворотке крови более 7 мкг/дл.Судяпокоэффициентаминформативности,наиболеезначимымифакторами из перечисленных являются размеры левого предсердия и уровеньсистолического давления в лёгочной артерии. Таким образом, для определенияиндивидуальной чувствительности пациента к триметазидину достаточновыяснить – курит он или нет и выполнить эходопплеркардиографию, которая насегодняшнийденьявляетсярутиннымширокодоступнымметодом.Концентрацию кортизола в сыворотке крови определять не обязательно, т.к.остальных критериев может оказаться вполне достаточно.В таблице 8.2.
представлена прогностическая модель целесообразностииспользования милдроната у пациентов со стенокардией напряжения.259Таблица 8.2.№п/п12345678910Прогностическая модель целесообразности использованиямельдония у пациентов со стенокардией напряжения(по данным тестирования препарата in vitro)КоэффиПрогносциенттически информаПризнакДиапазонйтивносткоэффицииент(частный)0 (НЕТ)10,09кол-во сигарет в сут.>0 (ДА)-60,29отсутствие гиподинамии70,91промежуточное-10,09гиподинамияположениегиподинамия-40,14<0,661,39ЛПОНП, ммоль/лот 0,6 до 0,8-20,14>0,8-60,64<1,250,95ТГ, ммоль/лот 1,2 до 1,6-10,01>1,6-40,62<26030,32флюоресценциямитохондрий, пиррен,от 260 до 40020,05усл.ед.>400-60,84<20030,38АТФ сыворотки крови,от 200 до 22020,08мкмоль/л> 220-40,68<1,510,09АТФ/АДФ сывороткикровиот 1,5-10,07степень 1 или 200,00ДНК: максимальнаястепень повреждениястепень 3 или 410,03<0,1-20,18ДНК: индекс ДНКот 0,1 до 0,4500,00комет>0,4580,85<4-40,47ДНК: %ДНК в хвостеот 4 до 710,05кометы>740,26МетодологияопределенияиндивидуальнойКоэффициентинформативности(общий)целесообразностинецелесообразности назначения препарата аналогична триметазидину.0,381,142,161,581,211,140,160,031,030,78либо260Судяпопрогностическимкоэффициентамусловиямипроявленияцитопротекторных свойств мельдония у пациентов со стабильной стенокардиейнапряжения явились: отсутствие факторов курения и гиподинамии, уровеньлипопротеидов очень низкой плотности в крови менее 0,6 ммоль/л,триглицеридов – менее 1,2 ммоль/л, флюоресценция митохондрий – до 400усл.ед., концентрация АТФ в сыворотке крови менее 220 мкмоль/л,соотношение АТФ/АДФ – менее 1,5, третья или четвёртая степень разрушенияДНК, индекс ДНК-комет более 0,1, процент ДНК в хвосте кометы более 4.Условиями проявления цитотоксичности мельдония у пациентов со стабильнойстенокардией напряжения явились: наличие факторов курения и гиподинамии,уровень липопротеидов очень низкой плотности в крови от 0,6 ммоль/л и выше,триглицеридов – от 1,2 ммоль/л и выше, флюоресценция митохондрий – более400 усл.ед., концентрация АТФ в сыворотке крови более 220 мкмоль/л,соотношение АТФ/АДФ – более 1,5, индекс ДНК-комет менее 0,1, процент ДНКв хвосте кометы менее 4.Коэффициентыинформативности,приведенныевтаблице8.2.,показывают высокую значимость факторов гиподинамии, липидного профиля,энергообеспечения в исходном статусе пациентов для прогнозированияцелесообразности назначения мельдония.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
