Диссертация (1139532), страница 41
Текст из файла (страница 41)
Например, триметазидин может быть как стимулятором, так иингибитором лейкопоэза, быть антагонистом адреналина и инсулина, а такжепроявлять свойства инсулина и его аналогов. Препарат может действовать какантидепрессант, но проявлять токсические свойства в виде потенцированиядепрессивного состояния и других психических расстройств. Мельдоний можетстимулировать и ингибировать лейкопоэз, стимулировать эритропоэз и угнетатькроветворение,стимулироватьиингибироватьадгезиютромбоцитов,стимулировать и ингибировать супероксиддисмутазу, действовать как инсулини его аналоги и быть антагонистом инсулинотропина, выступать в качествеагониста и антагониста циклической АМФ.
Фосфокреатин практически необладает дуальностью действия, его вероятные фармакодинамические эффектысоответствуют показаниям к назначению. Цитофлавин показал максимальноеколичество возможных противоположных эффектов: действие как аналогаинсулина и, в тоже время, как антагониста инсулина; увеличение и уменьшениепроницаемости мембран; действие как агониста и как антагониста циклическойАМФ; стимуляция и ингибирование супероксиддисмутазы; действие какингибитора синтеза ДНК и, в тоже время, как антагониста апоптоза;кардиоцитопротекцияикардиотоксичность;гепатопротекцияигепатотоксичность; цитопротекция и цитотоксичность и т.д.. Выявленныеособенности молекулярной структуры препаратов метаболического рядаявляются предпосылкой необходимости использования последних в строгоопределённых условиях для проявления исключительно положительных282фармакодинамическихэффектов,чтоможетбытьоснованиемдляперсонализации метаболической фармакотерапии.Результаты проведенного экспериментального исследования препаратовметаболического ряда при ишемии миокарда свидетельствуют о способностиданной группы лекарственных средств коррегировать энергетический обменкардиомиоцитов.
При этом обнаружены существенные различия в механизмахэнергосберегающего действия триметазидина, мельдония, фосфокреатина ицитофлавина. Так, триметазидин при экспериментальной ишемии миокарда вбольшей степени стимулировал процесс анаэробного гликолиза и в меньшейстепени – окислительное фосфорилирование, что способствовало увеличениюконцентрации АТФ в гомогенате миокарда на 69%. Мельдоний у крыс сишемией миокарда активировал гликолиз, окислительное фосфорилирование иокислительноедекарбоксилирование,стабилизировалмембраныкардиомиоцитов, существенно уменьшал степень гипоксии, вследствие чеговосстанавливался исходный уровень АТФ и осуществлялось адекватноеэнергообеспечениемиокарда.Данныйпрепаратвесьмагармоничнокоррегировал метаболизм кардиомиоцитов при экспериментальной ишемиимиокарда с учётом исходного энергетического статуса, степени тканевойгипоксии и возраста животных.
В ходе экспериментального исследования наживотныхбылокардиомиоцитовпоказановкатализируюшейфосфокреатинавидевлияниедостовернойфосфокреатинаактивациидефосфорилированиесизвлечениемметаболизмкреатинфосфокиназы,экзогенногодополнительнойнаиэнергииэндогенногодлялучшегофункционирования клетки в условиях ишемии, с эффектами стабилизациимембранкардиомиоцитов,замедленияпроцессовокислительногофосфорилирования, требующих присутствия кислорода.
Цитофлавин приэкспериментальнойишемиимиокардасущественноактивировал283митохондриальныеферменты,циклКребса,аэробныйгликолиз,чтоспособствовало повышению концентрации АТФ в гомогенате миокарда на 77%,но сильно повышало потребность миокарда в кислороде. Введение крысам сишемиеймиокардатриметазидина,мельдонияифосфокреатинасопровождалось стабилизацией мембран кардиомиоцитов и уменьшениемстепени тканевой гипоксии, у цитофлавина такие свойства не былиобнаружены. У старых животных наилучшим образом сохранял своюактивность мельдоний, менее эффективными становились триметазидин ифосфокреатин,аОбнаруженныеразличияизученныхцитофлавинвметаболическихпроявлялцитотоксическиемеханизмахэнергосберегающегокорректоровмогутсвойства.действиясвидетельствоватьонеобходимости разработки персонализированных подходов к их назначению вклинической практике.Исследование стандартных критериев персонализации фармакотерапии вкардиологии (пол, возраст, средовые факторы риска, наличие основногозаболевания и сопутствующей патологии, степень поражения коронарногорусла, фармакогенетический и психологический профиль) показало ихсущественное влияние на патогенез развития ишемической болезни сердца, чтов некоторой степени обуславливает чувствительность пациентов к введениюпрепаратов метаболического ряда.
Половой фактор определяет наличие рядапатогенетических особенностей течения ишемической болезни сердца и потомуможет рассматриваться как один из критериев персонализации фармакотерапии,однако, для индивидуального выбора метаболического корректора данныйфактор не имеет существенного значения. Возрастной фактор определяетнекоторые патогенетические особенности течения ишемической болезнисердца, однако, не является определяющим для выбора метаболическогокорректора.
Фактор курения существенно отягощает течение ишемической284болезни сердца, способствует разрушению ДНК как в исходном состояниибольного, так и при введении метаболических корректоров (в частности,фосфокреатина). Возникновение ишемической болезни сердца ассоциируется споявлениемхарактерныхнейрогуморальнойразрушениемсахарногопризнаковрегуляцииДНКдиабеталейкоцитовипоражениямиокарда,изменениястатусапациентов,психологическогокрови.усугубляетПрисоединениетечениеосновногосопутствующегозаболевания.Чувствительность к метаболическим корректорам в большей степени зависит отналичия сопуствующего сахарного диабета, нежели от ИБС. Степень поражениякоронарного русла имеет существенное значение для патогенеза ИБС, вомногом определяет функциональную активность митохондрий как в исходномсостоянии, так и при введении метаболических корректоров.
ФосфокреатинэффективнеевосстанавливаетповрежденияДНКупациентовсмногососудистым поражением сердца. Психологический профиль личностибольного имеет своё определённое значение в плане формирования рядапатогенетических особенностей течения ишемической болезни сердца, внекоторой степени определяет степень генотоксичности метаболическихкорректоров. У носителей патологического гена эндотелиальной синтазы окисиазота eNOS C876T (генотипов СС и СТ) наблюдался ряд особенностей: вышеЧСС почти на 10 ударов в минуту (что может негативно отражаться на будущейпродолжительности жизни), гипергликемия, более высокий уровень креатининаи калия в крови (возможна связь с функциональной активностью почек),практически в 2 раза сниженный уровень эндотелиальной и индуцибельнойсинтаз окиси азота в лизате эритроцитов, повышенный уровень кортизола,циклической АМФ и соотношения цАМФ к цГМФ в сыворотке крови.
Введениенекоторых препаратов метаболического ряда (цитофлавина и особенно –мельдония) пациентам с патологическим геном eNOS сопровождалось285негативными эффектами в виде разрушения ДНК. У носителей патологическогогена цитохрома CYP2C9*2 Arg144Cys (генотипа АС) наблюдались следующиеособенности: более высокий функциональный класс стенокардии, избыточныйвес тела, склонность к гиперкоагуляции крови (несмотря на то, что все больныепринимали антиагреганты), существенная связь с психологическим профилем –повышенный уровень личностной тревожности, сильнее повреждена ДНК висходном статусе, лучше эффективность мельдония и цитофлавина, которые упациентов с генотипом АС способствовали восстановлению разрушенной ДНК.По первому и второму генам митохондриальной супероксиддисмутазы врезультате анализа выборки мутантных аллелей выявлено не было, т.е.
всеисследуемые пациенты были гомозиготны по нормальному аллелю и не имелимитохондриальных болезней.Поскольку стандартные критерии персонализации фармакотерапии далинамтолькочастичныйметаболическиеответкорректорынавопросцелесообразно–какимназначать,пациентаммыкакиеразработалиноваторские подходы в персонализации метаболической фармакотерапии. Былопредложенодвареактивностиметаболическогоизобретениямитохондрийрядав-способчеловекапробахinопределенияподvitroииндивидуальнойдействиемспособпрепаратовпрогнозированияиндивидуальной эффективности и безопасности препаратов метаболическогоряда по влиянию на геном человека в пробах in vitro.
Использовали методыконфокальноймикроскопиииДНК-комет.Обнаружиливариантыиндивидуального реагирования митохондрий и генома пациентов с ИБС навведение метаболических корректоров в виде активации либо угнетениямитохондрий, восстановления либо разрушения ДНК. Условиями активациимитохондрий явились: сохранность функции печени и почек,низкоесоотношение кортизол/инсулин и цАМФ/цГМФ в сыворотке крови, высокий286уровень эндотелиальной синтазы окиси азота, низкая активность митохондрий,наличие признаков гипоэргоза при достаточном количестве энергетическихсубстратов (АДФ), небольшая степень тканевой гипоксии (невысокое значение2,3ДФГ эритроцитов), небольшая повреждённость ДНК в исходном статусе.Условиями угнетения митохондрий под влиянием метаболических корректоровявились: нарушение функции печени и почек, высокое соотношение кортизол/инсулин и цАМФ/цГМФ в сыворотке крови, низкий уровень эндотелиальнойсинтазы окиси азота, исходно высокая активность митохондрий при отсутствиипризнаков гипоэргоза с истощением запасов энергетических субстратов (АДФ),выраженная тканевая гипоксия (высокое значение 2,3ДФГ эритроцитов),высокая степень повреждённостиДНК в исходномстатусе.
Условиявосстановления и разрушения ДНК под влиянием препаратов метаболическогоряда оказались строго индивидуальными, что было положено в основуопределения целесообразности их назначения.На наш взгляд, истинная цитопротекция связана с восстановлением ДНК,т.е. с генопротекторным эффектом, а изменение активности митохондрий можетиметь как положительное, так и отрицательное влияние на жизнеспособностьклетки. Это положение объясняется следующим физиологическим явлением:нормальная активация митохондрий сопровождается активацией клеточногодыхания, а избыточная активация – генерацией перекиси водорода, т.к. если вмитохондриях присутствуют субстраты окисления, кислород и АДФ, дыханиеактивируется; когда АДФ исчерпывается, дыхание замедляется, уровеньвосстановленностиNADH увеличивается и происходит генерация перекисиводорода [61,256].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
