Диссертация (1139532), страница 42
Текст из файла (страница 42)
В то время как активация клеточного дыхания приумеренной стимуляции митохондрий ликвидирует энергодефицит и тем самымспособствует активации АТФ-зависимых ферментов репарации ДНК ивосстанавливает нарушенную структуру молекулы ДНК, реактивные формы287кислорода и перекись водорода, образующиеся при избыточной активациимитохондрий, способны разрушать клеточные мембраны и фрагментироватьДНК[192].Другимвозможным механизмом разрушения клеток приизбыточной активации митохондрий и накоплении АТФ может быть угнетениеАТФ-зависимых калиевых каналов мембран митохондрий, что влечёт за собойнакопление ионов водорода, воды внутри органелл, вследствие чего ониразбухают и подвергаются лизису лизосомами клетки [62,125].
Разрушениемитохондрий сопровождается острым дефицитом внутриклеточной энергии ипоследующей гибелью клетки по типу онкоза или апоптоза [41,192]. В рядуисследований показано, что ингибирование АТФ-зависимых калиевых каналовмембран митохондрий может приводить к клеточному апоптозу путём открытияCa2+-активируемой митохондриальной поры и, напротив, активацияАТФ-зависимых калиевых каналов предотвращает апоптоз, играет существеннуюроль в защите миокарда от ишемических повреждений [62,253,351,362].Возможностьугнетениямитохондрийподвлияниемстимуляторовэнергообмена обусловлена физиологическим явлением торможения ключевыхферментов цикла Кребса при возрастании соотношения АТФ/АДФ внутриклеток [244,234]. Таким образом, существует физиологическое обоснованиевозможности двоякого действия метаболических корректоров - как внаправлении цитопротекции, так и в направлении цитотоксичности.Обнаруженные сходные признаки, при которых происходит активациялибо угнетение митохондрий, разрушение либо восстановление ДНК упациентов с ИБС свидетельствует о наличии общей закономерности влиянияметаболических корректоров на клетки и является основой разработки общейконцепции персонализации метаболической фармакотерапии в кардиологии.Общая концепция персонализации метаболической фармакотерапии вкардиологии базируется на понятиях функционирования системы адаптации и288общего адаптационного синдрома, является продолжением идей академикаКукеса В.Г.
[202].Системуадаптацииможнопредставитьввидемногоуровневойфункциональной системы регуляции физиологических и метаболическихфункций в организме [6,119,148,203]. В сохранении единства организма и егогомеостаза или, точнее, гомеокинеза, определяющую роль играет нервная(центральная, вегетативная) и эндокринная системы. Второй иерархическийуровень системы адаптации представлен блоком морфо-функциональных игомеостатических систем.
Третий блок системы адаптации - метаболический.В результате множества преобразований и регуляторных влияний на клетку,внутри нее происходит изменение метаболизма с целью наиболее экономногоизвлечения энергии в сложившейся ситуации. Энергетическое обеспечениеадаптационных реакций - это очень сложный биохимический процесс,характеризующийся определенной фазовостью: на первом этапе развитияадаптационныхизмененийэнергетическийпотенциалбиосистемывосстанавливается за счет свободной энергии углеводов, на конечном этапе за счет свободной энергии жиров. Между этими двумя состояниямисуществует фазовый переход, в процессе которого энергетический обменбиосистемы окончательно переключается с «углеводного» типа на «жировой»[24,148].В нашей работе были изучены различные звенья многоуровневойсистемы адаптации и обнаружен нелинейный волнообразный характер ихвзаимосвязей.В зависимости от фаз общего адаптационного синдрома, которыйреализуетсявпроцессепрогрессированиязаболевания,изменяетсяэнергетический обмен в клетках.
В.А. Хазанов (2009) предложил, независимоотспецификипатологии,выделятьфазныесостояниясистемы289энергопродукции,истощениясоответствующиеобщегоадаптационногофазамтревоги,синдромарезистентности[233],этойипозициипридерживаются и другие авторы [102].В нашем исследовании показано, что метаболические корректорыактивируют митохондрии при условии сбалансированного состояния стрессреализующих и стресслимитирующих систем с повышением активностипоследних на уровне гуморальной регуляции и внутриклеточных мессенджеров(в виде низкого соотношения кортизол/инсулин и цАМФ/цГМФ в сывороткекрови), высоком уровне эндотелиальной синтазы окиси азота (признаке высокойнапряженности стресс-лимитирующей системы окиси азота), низкой активностимитохондрий, наличии признаков гипоэргоза при достаточном количествеэнергетических субстратов (АДФ) и небольшой степени тканевой гипоксии(невысоком значении 2,3ДФГ эритроцитов), небольшой повреждённости ДНК висходном статусе.
Препараты метаболического ряда угнетают митохондрии приусловии повышения активности стресс-реализующих систем и уменьшенииактивности стресс-лимитирующих на уровне гуморальной регуляции ивнутриклеточных мессенджеров (в виде высокого соотношения кортизол/инсулин и цАМФ/цГМФ в сыворотке крови), низком уровне эндотелиальнойсинтазы окиси азота (признаке истощения мощности стресс-лимитирующейсистемы окиси азота), исходно высокой активности митохондрий приотсутствии признаков гипоэргоза с истощением запасов энергетическихсубстратов (АДФ), выраженной тканевой гипоксии (высоком значении 2,3ДФГэритроцитов), высокой степени повреждённости ДНК в исходном статусе.Другими словами, метаболические корректоры активируют митохондрии вслучае их назначения в фазу резистентности общего адаптационного синдромаи угнетают – при их назначении в фазу истощения.290Наширезультатысоответствуютположениямэнергетическойфармакологии В.А.
Хазанова (2009) [233], согласуются с мнением другихавторов, которые считают возможным эффект прекондиционирования поддействием лекарственных средств только при условии наличия адаптационныхрезервов пациентов [186,187] и на более обширной доказательной базеподтверждают выдвинутое нами ранее предположение о возможностиреализации метаболических эффектов препаратов, коррегирующих обменвеществ, только при условии сохранения резервов к адаптации [33].Исходя из всего вышесказанного, нами были предложены следующиеположенияобщейконцепцииперсонализацииметаболическойфармакотерапии в кардиологии:1) препараты метаболического ряда у пациентов с ИБС могут оказыватьдвоякое действие: активировать либо угнетать митохондрии, восстанавливатьлибо разрушать ДНК, т.е.
способны проявлять как цитопротекторное, так ицитотоксическое действие;2) индивидуальная реактивность организма пациента с ИБС на введениепрепаратаметаболическогофункциональнойсистемырядазависитадаптации,откотороеисходногоможносостоянияопределитьпопоказателям активности стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем(соотношение кортизол/инсулин, цАМФ/цГМФ сыворотки крови, eNOS, iNOSлизата эритроцитов) и по степени сохранности структуры и функцииэффекторных органов;3)назначениелекарственныхпрепаратовметаболическогорядацелесообразно только в фазу резистентности общего адаптационного синдромаипротивопоказаносубстратноговфазуистощения,фосфорилированиязаисключением(фосфокреатин),предпочтительно назначать именно в фазу истощения;препаратовкоторыеболее2914) при наличии гипоксии и отсутствии адекватной доставки кислорода ктканям нельзя назначать активаторы окислительного фосфорилирования, ккоторым относится цитофлавин;5) «переключатели» энергетического обмена с жирового типа науглеводный(триметазидин,мельдоний)можноназначатьтольков«углеводную» фазу резистентности и нельзя - в «липидную» фазу истощенияобщего адаптационного синдрома;6) препараты, стимулирующие энергетический обмен в клетках,целесообразно назначать только при наличии исходного гипоэргоза исниженной активности митохондрий, в противном случае метаболическиекорректорымогутизбыточноактивироватьмитохондрииисместитьравновесность функциональной системы адаптации в сторону перехода отдостигнутой фазы резистентности в фазу истощения общего адаптационногосиндрома, что клинически проявится побочными эффектами, ухудшениемсостояния и иными признаками цитотоксичности;7) лекарственные препараты метаболического ряда допустимо назначатьтолько короткими курсами, их постоянный приём может способствоватьпереактивации митохондрий, попаданию в противопоказанную фазу общегоадаптационногосиндромассоответствующимипроявлениямицитотоксичности в виде истощения адаптационных резервов и стимуляциипрогрессирования заболевания.Методом прогностического анализа Вальда на основании тестированияпрепаратов in vitro были определены условия проявления цитопротекторныхлибо цитотоксических свойств триметазидина, мельдония, фосфокреатина ицитофлавина при применении у пациентов со стенокардией напряжения.Согласно разработанным прогностическим персонализированным моделям,триметазидин целесообразно назначать некурящим больным с сохранными292морфофункциональными характеристиками сердца без нарушений локальнойсократимости; мельдоний - некурящим больным, ведущим подвижный образжизни, с нормальной липидограммой; фосфокреатин – пациентам с выраженнойишемией миокарда, сопутствующей прогрессирующей хронической сердечнойнедостаточностью,расширеннымиполостямисердцаисущественныминарушениями локальной и глобальной сократимости миокарда; цитофлавин –пациентам без сопутствующей артериальной гипертензии, с нормальнойлипидограммой и без нарушений локальной сократимости миокарда (приобязательном условии назначения препарата строго по показаниям согласноофициальнойинструкциипоприменениюупациентов,стенокардиянапряжения у которых является сопутствующим заболеванием).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
