Диссертация (1139532), страница 31
Текст из файла (страница 31)
Числитель - среднее арифметическое, знаменатель - медиана, 25% и 75% квартиль.Достоверность различий оценивали по критерию Данна *p<0,05; **p<0,01 в сравнении сгруппой «пациенты с интактными сосудами»; #p<0,05; ##p<0,01 в сравнении с группой«пациенты с поражением 1-2 сосудов»; $p<0,05; $$p<0,01 в сравнении с группой «пациенты споражением 3х и более сосудов».При сравнении пациентов с различной степенью поражения коронарногорусла выделилась особая группа больных – с интактными сосудами. Таковыхпациентов совсем немного, в нашей выборке они составили всего 5%. Среднийфункциональный класс стенокардии и холестериновый профиль у такихбольных существенно не отличался от данных показателей пациентов сдоказанным стенозом коронарных артерий. У них также встречался инфарктмиокарда, хотя гораздо реже, чем при органическом поражении сосудов сердца.Основной патогенетический механизм возникновения приступов стенокардии –вазоспазм.
Течение основной патологии существенно легче у больных свазоспастической стенокардией или с так называемым синдромом Х: в нашей203выборкепрактическиневстречалосьосложненийввидесердечнойнедостаточности, нарушений ритма, сопутствующего сахарного диабета. Упациентов с интактными сосудами значительно лучше морфофункциональноесостояние миокарда, без ГЛЖ, без нарушений локальной и глобальнойсократимости ЛЖ.Митохондрии таких больных сохраняли высокуюфункциональную активность, как в исходном статусе, так и при введенииметаболических корректоров (Рисунок 5.8).Флюоресценция митохондрий, усл.ед.Р<0,05Рисунок 5.8. Флюоресценция митохондрий лейкоцитов крови пациентов с различнойстепенью поражения коронарного русла в исходном состоянии и при внесении в пробутриметазидина и мельдония (тестирование in vitro).Примечание.
Достоверность различий оценивали по критерию Данна.Подавляющее большинство пациентов (75%) с клинической картинойстабильной стенокардии напряжения имели многососудистое поражениекоронарного русла. Тяжесть течения основного заболевания у таких больных,безусловно, хуже, чем у пациентов с одно- или двухсосудистым поражением:204выше функциональный класс стенокардии, чаще встречался инфаркт миокардаи сопутствующий сахарный диабет, морфофункциональные изменения сердцаболее серьёзные – расширены полости, клапанная недостаточность, нарушениялокальнойиглобальнойсократимости.Интенсивностьокислительно-восстановительных реакций в митохондриях по показателям флюоресценцииэтих органелл существенно снижалась как в исходном статусе, так и привведении метаболических корректоров (Рисунок 5.9).Определяли степень повреждения ДНК лейкоцитов у пациентов с 1-2х имногососудистым поражением коронарного русла, обнаружили исходноодинаковую повреждённость генетического аппарата клеток: показатель % ДНКв хвосте кометы в группе пациентов с 1-2х сосудистым поражением составил10,44±3,05%, и в группе больных с многососудистым поражением 11,72±2,87%(p>0,05).
Однако, реакция ДНК клеток на введение одного из изученных намиметаболических корректоров – фосфокреатина – была прямо противоположной.Так, в пробах in vitro ДНК лейкоцитов пациентов с 1-2х сосудистымпоражением после добавления фосфокреатина подвергалась разрушению,прирост % ДНК в хвосте кометы составил 0,49±0,34, а у пациентовсмногососудистым поражением под влиянием фосфокреатина наблюдаласьобратная тенденция восстановления ДНК - прирост % ДНК в хвосте кометысоставил -0,24±0,16 (p<0,1).Корреляционный анализ показателя прироста % ДНК в хвосте кометы подвлиянием фосфокреатина показал наличие зависимости данного параметра отследующих показателей клинического состояния больного: ФК стенокардии(r=-0,41; p<0,05), стадии ХСН (r=-0,40; p<0,05), ФК ХСН по NYHA (r=-0,49;p<0,05), степени тяжести сопутствующего сахарного диабета (r=-0,36; p<0,05),длительности артериальной гипертензии (r=-0,42; p<0,05), т.е.
чем тяжелееисходный клинический статус пациента, тем лучшее восстанавливающее205влияние на геном оказывает фосфокреатин. Прирост % ДНК в хвосте кометыподвлияниемфосфокреатиназависелтакжеотрядапараметровморфофункционального состояния миокарда и степени стеноза коронарныхартерий: конечного систолического объема левого желудочка (r=-0,33; p<0,05),фракции выброса левого желудочка (r=0,37; p<0,05), регургитации нааортальном клапане (r=-0,51; p<0,05), систолического давления в лёгочнойартерии (r=-0,52; p<0,05), степени нарушения локальной сократимостимиокарда (r=-0,52; p<0,05), величины смещения сегмента ST на ЭКГ (r=-0,74;p<0,05), количества отведений со смещением сегмента ST (r=-0,58; p<0,05),величины стеноза ствола левой коронарной артерии (r=-0,49; p<0,05),огибающей артерии (r=-0,60; p<0,05), правой коронарной артерии (r=-0,77;p<0,05), задней межжелудочковой артерии (r=-0,73; p<0,05), от общегоколичества поражённых атеросклерозом сосудов (r=-0,62; p<0,05) т.е.
чем хужесостояние миокарда и коронарных артерий, тем лучшее влияние оказываетфосфокреатин на геном, восстанавливая повреждения.***Степень поражения коронарного русла имеет существенное значение дляпатогенезаИБС,вомногомопределяетфункциональнуюактивностьмитохондрий как в исходном состоянии, так и при введении метаболическихкорректоров. Фосфокреатин эффективнее восстанавливает повреждения ДНК упациентов с многососудистым поражением сердца.5.6. Психологический профиль личностиРазрабатываемоенаправлениеперсонализированнойметаболическойфармакотерапии в кардиологии, с нашей точки зрения, не может обойтиличностный фактор. В связи с этим, мы провели сравнительный анализ между206группами больных с нормальной и повышенной личностной тревожностью(Таблица 5.13 и Таблица 5.14).Таблица 5.13Сравнительный анализ показателей патогенетических особенностей ИБСу пациентов с нормальной и повышенной личностной тревожностьюПоказательПациентыПациенты сс нормальной повышеннойрЛТ, n=36ЛТ, n=54Рост, м1,72±0,011,68±0,010,018ГБ: длительность в годах8,81±1,6514,87±1,720,018цАМФ в сыворотке крови, пмоль/л1,14±0,232,45±0,570,081АТФ в эритроцитах, мкмоль/л706,96±2,80683,51±3,960,021АТФ/АДФ в эритроцитах2,34±0,072,15±0,030,049ДНК: милдронат: количество повреждённых5,28±1,6418,96±4,410,007клеток, %Примечание.
Достоверность различий оценивали по t-критерию СтьюдентаТаблица 5.14.Сравнительный анализ показателей патогенетических особенностей ИБСу пациентов с нормальной и повышенной личностной тревожностьюПоказательПациентыПациенты сс нормальной ЛТ,повышенной ЛТ,рn=36n=54Стадия ХСН1,53/1,80/0,0102,00 (1,00; 2,00)2,00 (2,00; 2,00)Наследственная2,62/3,35/0,045предрасположенность, степень3,00 (1,00; 4,25)4,00 (2,75; 4,00)РТ, баллы42,74/49,59/0,00142,00 (38,00; 46,88) 49,00 (44,00; 55,75)ЛТ, баллы40,88/54,55/0,00141,00 (38,50; 43,50) 53,00 (49,00; 59,00)Стрессоустойчивость, баллы29,94/34,75/0,01829,00 (22,00; 36,00) 36,00 (30,25; 40,75)СЖО: процесс, баллы30,34/26,48/0,00928,50 (25,00; 34,75) 26,00 (22,00; 29,25)СЖО: результат, баллы26,38/23,82/0,01126,00 (22,25; 30,00) 24,50 (21,00; 26,00)СЖО: локус контроля «Я», баллы20,75/19,06/0,09321,00 (18,25; 24,00) 19,00 (16,00; 23,00)Примечание.
Числитель - среднее арифметическое, знаменатель - медиана, 25% и 75% квартиль.Достоверность различий оценивали по U-критерию Манна-Уитни.207У пациентов с повышенной личностной тревожностью достовернотяжелеепротекалоартериальнойзаболеваниегипертензии,сердцабольше–болеестадиядлительныйхроническойанамнезсердечнойнедостаточности, более активны клеточные механизмы стресс-реализующихсистем (повышенный уровень циклической АМФ в сыворотке крови).Повышенная личностная тревожность пациентов с ИБС, безусловно,отражается на всём психологическом профиле личности больного: повышенатакже реактивная тревожность, снижена стрессоустойчивость, более низкиепоказателитестасмысложизненныхориентаций(пациентыменееудовлетворены жизненным процессом и результатами своей деятельности, имкажется, что они плохо могут контролировать свою жизнь).
Обнаружили связьпсихотипа с эффективностью отдельных метаболических корректоров –мельдония и цитофлавина. Так, у лиц с повышенной личностной тревожностьюмельдоний оказывался более генотоксичным, нежели у больных с нормальнойЛТ (Таблица 5.13 и Рисунок 5.9), а цитофлавин, напротив, являлся болеегенотоксичным у пациентов с нормальной личностной тревожностью (Рисунок5.10).Обнаружили связь психотипа с генотипом: у пациентов с повышеннойвнутренней тревожностью достоверно чаще встречался патологический генцитохромаCYP2C9*2Arg144Cys–генотипАС(p<0,05),степеньнаследственной предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям упациентов с повышенной личностной тревожностью достоверно выше (Таблица5.14).208Р=0,006Рисунок 5.9.
Индекс ДНК-комет лейкоцитов крови пациентов ИБС с нормальной иличностной тревожностью при внесении в пробу мельдония (тестирование in vitro)Примечание. Достоверность различий оценивали по U-критерию Манна-Уитни.Р=0,019Рисунок 5.10. Максимальная степень повреждения ДНК лейкоцитов крови пациентовИБС с нормальной и личностной тревожностью при внесении в пробу цитофлавина(тестирование in vitro)Примечание. Достоверность различий оценивали по U-критерию Манна-Уитни.***Таким образом, психологический профиль личности больного имеет своёопределённоезначениевпланеформированиярядапатогенетических209особенностей течения ишемической болезни сердца, в некоторой степениопределяет степень генотоксичности метаболических корректоров.5.7. Генетические особенности пациентаГены, ответственные за фармакокинетику и фармакодинамику изучаемыхлекарственных препаратов из группы метаболических корректоров, былиопределены с помощью прогнозной системы РАSS, поскольку ни в инстукцияхкпрепаратам,нинасайтеpharmgcb.org(ThePharmacogenomicsKnowledgebase) такой информации не содержится.
Наиболее вероятным геном,кодирующим синтез фермента биотрансформации триметазидина, цитофлавина,мельдония и фосфокреатина является ген CYP2C9*2, обладающий клиническизначимымполимофизмом Arg144Cys. Из фармакодинамических мишенейпрепаратов метаболического ряда были выбраны две наиболее вероятные – этомитохондрии и эндотелий сосудов. Гены, определяющие активность процессовперекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в митохондриях –этогенымитохондриальнойсупероксиддисмутазы(СОД),имеющиеклинически значимые полиморфизмы: мутация 1 митохондриальной СОД2MnSOD T58C и мутация 2 митохондриальной СОД2 MnSOD C60T. Функцияэндотелиясосудов,аименноспособностьпоследнеговырабатыватьвазодилятирующий фактор - оксид азота, во многом определяется активностьюфермента эндотелиальной NO-синтазы. Ген, кодирующий синтез данногофермента, обладает клинически значимым полиморфизмом eNOS C786T.Указанная палитра полиморфных генов была взята за основу определенияфармакогенетического профиля пациентов.При анализе гена CYP2C9*2 Arg144Cys было установлено, что 75 человек(83%) гомозиготны по нормальному аллелю (генотип АА), а 15 человек (17%) -210гетерозиготны (генотип АС), т.е.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
