Диссертация (1139532), страница 28
Текст из файла (страница 28)
При моделировании ишемии миокарда активность данныхферментов достоверно повышалась (Рисунок 4.7. и 4.8.).Введениемельдония,цитофлавинаифосфокреатинаприэкспериментальной ишемии миокарда приводило к достоверному снижениюактивности гексокиназы, в то время как введение триметазидина, напротив,приводило к дальнейшей активации гексокиназы. Такой характер реагированияфермента на метаболические корректоры сохранялся и у молодых, и у старыхкрыс.Введение всех 4х метаболических корректоров крысам 10 месяцевприводило к дальнейшей активации фосфофруктокиназы.
У крыс 24 месяцевповышение активности ФФК происходило только под влиянием триметазидина,а под действием мельдония, фосфокреатина и, особенно, цитофлавинаактивность ФФК снижалась.180$$##∆∆!!*#**○○!!$##∆∆○○∆○○**○○*∆∆○○*$$##!!!*##○∆∆##○##∆∆$$○○!!*Рисунок 4.7. Активность гексокиназы гомогената миокарда крыс 10 и 24 месяцев нафоне введения различных метаболических корректоров при моделированной ишемиимиокарда (мкмоль/мг белка·час)Примечание.
Достоверность различий оценивали по модифицированному t-критериюСтьюдента с поправкой Бонферрони: *p<0,05; ** p<0,01 в сравнении с интактными крысамианалогичного возраста; Δ p<0,05; ΔΔ p<0,01 в сравнении с группой «крысы с ишемиеймиокарда» того же возраста; $p<0,05; $$p<0,01 в сравнении с группой «крысы с ишемиеймиокарда+милдронат» того же возраста; ° p<0,05; °°p<0,01 в сравнении с группой «крысы сишемией миокарда+триметазидин» того же возраста; # p<0,05; ## p<0,01 в сравнении сгруппой «крысы с ишемией миокарда+цитофлавин» того же возраста; ! p<0,05; !! p<0,01 всравнении с группой «крысы с ишемией миокарда+фосфокреатин» того же возраста.181$$##∆∆!!*○○!!*$$∆∆##○○∆!!*∆!**$##****$#**$$∆∆○○○##*∆∆○○#$$○○!Рисунок 4.8.
Активность фосфофруктокиназы гомогената миокарда крыс 10 и 24месяцев на фоне введения различных метаболических корректоров при моделированнойишемии миокарда (мкмоль/мг белка·час)Примечание. Достоверность различий оценивали по модифицированному t-критериюСтьюдента с поправкой Бонферрони: *p<0,05; ** p<0,01 в сравнении с интактными крысамианалогичного возраста; Δ p<0,05; ΔΔ p<0,01 в сравнении с группой «крысы с ишемиеймиокарда» того же возраста; $p<0,05; $$p<0,01 в сравнении с группой «крысы с ишемиеймиокарда+милдронат» того же возраста; ° p<0,05; °°p<0,01 в сравнении с группой «крысы сишемией миокарда+триметазидин» того же возраста; # p<0,05; ## p<0,01 в сравнении сгруппой «крысы с ишемией миокарда+цитофлавин» того же возраста; ! p<0,05; !! p<0,01 всравнении с группой «крысы с ишемией миокарда+фосфокреатин» того же возраста.Корреляционный анализ показал тесную прямую взаимосвязь междудвумя ключевыми ферментами анаэробного гликолиза – гексокиназой ифосфофруктокиназой (r=0,67, p<0,0001).
Кроме того, обнаружили достоверныевзаимосвязи между активностью гексокиназы и уровнем АДФ в эритроцитах(r=0,39, p=0,002), 2,3ДФГ эритроцитов (r=0,40, p=0,001), ЛДГ1 сыворотки крови(r=0,41, p=0,001); между активностью фосфофруктокиназы и уровнем 2,3ДФГэритроцитов (r=0,39, p=0,002), АТФ сыворотки крови (r=-0,28, p=0,03).Полученные данные свидетельствуют о том, что активация анаэробного182гликолизаассоциируетсястканевойгипоксией,энергодефицитоминарушением целостности мембран кардиомиоцитов.Об интенсивности субстратного фосфорилирования в миокарде судили поуровню активности креатинфосфокиназы.
Обнаружили повышение активностиданного фермента при моделировании ишемии миокарда у крыс разноговозраста (Рисунок 4.9.).$$##○!!$$∆∆○○##$∆!##○○*$$##○○!$$∆∆!○○##○○*∆∆##○!!$$∆∆#!!*$$○!!*Рисунок 4.9. Активность креатинфосфокиназы гомогената миокарда крыс 10 и 24месяцев на фоне введения различных метаболических корректоров при моделированнойишемии миокарда (мккатал/мг белка·час)Примечание.
Достоверность различий оценивали по модифицированному t-критериюСтьюдента с поправкой Бонферрони: *p<0,05; ** p<0,01 в сравнении с интактными крысамианалогичного возраста; Δ p<0,05; ΔΔ p<0,01 в сравнении с группой «крысы с ишемиеймиокарда (ИшМ)» того же возраста; $p<0,05; $$p<0,01 в сравнении с группой «крысы сишемией миокарда+милдронат» того же возраста; ° p<0,05; °°p<0,01 в сравнении с группой«крысы с ишемией миокарда+триметазидин» того же возраста; # p<0,05; ## p<0,01 всравнении с группой «крысы с ишемией миокарда+цитофлавин» того же возраста;!p<0,05; !! p<0,01 в сравнении с группой «крысы с ишемией миокарда+фосфокреатин» тогоже возраста.183Введение мельдония, триметазидина и цитофлавина крысам 10 месяцев сишемией миокарда приводило к снижению активности КФК (на фонецитофлавина – до уровня интактных крыс), в то время как введениефосфокреатина приводило к значительной стимуляции данного фермента.Введение триметазидина и цитофлавина крысам 24 месяцев с ишемиеймиокарда сопровождалось значительным снижением активности КФК (нижеуровня интактных крыс), а введение мельдония и, особенно, фосфокреатина,приводило к дальнейшей активации данного фермента.Корреляционный анализ показал наличие корреляционных связей междуактивностью КФК и уровнем АДФ в сыворотке крови (r=0,33, p<0,01),активностью цитратсинтазы (r=-0,30, p<0,05), т.е.
активация субстратногофосфорилирования происходит в условиях энергодефицита и сниженнойактивности окислительного фосфорилирования.Приведенныеданныеразличногомеханизмаэнергосберегающегодействия мельдония, триметазидина, цитофлавина и фосфокреатина могутслужить основанием для разработки персонализированных подходов к ихназначению в клинической практике.***Результаты проведенного экспериментального исследования препаратовметаболического ряда при ишемии миокарда свидетельствуют о способностиданной группы лекарственных средств коррегировать энергетический обменкардиомиоцитов. При этом обнаружены существенные различия в механизмахэнергосберегающего действия изученных препаратов и является основаниемдля разработки персонализированных подходов к их назначению в клиническойпрактике.184Глава 5. СТАНДАРТНЫЕ КРИТЕРИИ ПЕРСОНАЛИЗАЦИИФАРМАКОТЕРАПИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА ИИХ ЗНАЧИМОСТЬ ДЛЯ ВЫБОРА МЕТАБОЛИЧЕСКОГОКОРРЕКТОРАИндивидуальнаяреакцияорганизманавведениелекарственногопрепарата зависит от ряда факторов: генотипа, пола, возраста, тяжести теченияосновного заболевания, наличия сопутствующей патологии, особенно печени ипочек, вредных привычек (курение, употребление алкоголя), от образа питания,параллельного приёма иных лекарственных препаратов и др.
[67]. Можно лиуказанные факторы считать критериями персонализации метаболическойфармакотерапии при лечении пациентов со стенокардией напряжения, и какоезначение для выбора препарата они имеют, описано в настоящей главе.5.1. ПолПроводили сравнительный анализ изучаемых показателей у мужчин иженщин с ИБС. Получили ряд достоверных отличий (Таблица 5.1 и Таблица5.2).Таблица 5.1. (начало)Сравнительный анализ показателей патогенетических особенностейИБС у мужчин и женщинПоказательРост, мКоличество ИМ в анамнезеИМ: длительность в годахСД: длительность в годахКурение, количество сигарет в суткиГликированный гемоглобин, %Микроальбуминурия, г/лКреатинин крови, ммоль/лКалий, ммоль/лМужчины,n=651,73±0,010,73±0,072,98±0,490,99±0,318,56±1,045,66±0,130,05±0,0199,10±1,854,77±0,06Женщины,n=251,60±0,010,41±0,091,61±0,552,57±0,790,41±0,417,10±0,630,02±0,0178,55±2,324,47±0,09р0,0010,0210,0700,0740,0010,0580,0040,0010,015185Таблица 5.1.
(окончание)Сравнительный анализ показателей патогенетических особенностейИБС у мужчин и женщинПоказательМужчины,n=655,21±0,143,18±0,120,58±0,0528,01±0,38140,27±4,6866,84±3,9454,53±1,261,45±0,1715,44±0,56Женщины,n=256,09±0,253,92±0,250,77±0,0926,31±0,65114,81±6,5450,33±5,9560,48±2,190,97±0,1518,84±1,25ХС общий, ммоль/лЛПНП, ммоль/лЛПОНП, ммоль/лЭхоКГ: КДР ПЖ, ммЭхоКГ: КДО ЛЖ, млЭхоКГ: КСО ЛЖ, млЭхоКГ: ФВ ЛЖ, %ЭКГ: смещение ST на …ммЭКГ: суммарный вольтаж R встандартных отведениях, ммКАГ: степень стеноза ДВ, %39,04±4,0623,64±7,45КАГ: степень стеноза ЗМЖА, %14,79±3,553,18±2,22Индекс адаптации0,47±0,030,70±0,09Тест 6ти-минутной ходьбы:346,27±12,85285,32±24,87расстояние, мeNOS в лизате эритроцитов, нг/мл1116,75±358,32466,03±101,85iNOS в лизате эритроцитов, нг/мл25,03±3,2913,74±5,25Примечание.
Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента.р0,0020,0050,0700,0240,0040,0310,0180,0350,0060,0720,0060,0500,0200,0920,074Таблица 5.2Сравнительный анализ показателей патогенетических особенностейи эффективности лечения ИБС у мужчин и женщинПоказательМужчины,Женщины,n=65n=25ХСН, ФК по NYHA2,10/2,45/2,00 (2,00;3,00)3,00 (2,00;3,00)СД: степень тяжести0,34/0,64/0,00 (0,00;0,00)0,00 (0,00;2,00)Наследственная2,76/3,53/предрасположенность,3,00 (1,00;4,00)4,00 (2,25;5,00)степеньОжирение, степень0,68/1,13/0,00 (0,00;1,00)1,00 (0,00;2,00)ЛТ, баллы46,95/54,59/46,00 (41,00;52,00)55,5 (47,00;60,75)ЭхоКГ: нарушения локальной1,03/0,57/сократимости, степень1,00 (0,00;2,00)0,00 (0,00;1,00)р0,0020,0640,0150,0440,0010,054Примечание. Числитель - среднее арифметическое, знаменатель - медиана, 25% и 75% квартиль.Достоверность различий оценивали по U-критерию Манна-Уитни.186У мужчин и женщин обнаружены существенные различия в патогенезеосновного заболевания.
Так, на фоне стенокардии напряжения для мужчинболее характерно возникновение инфаркта миокарда, а для женщин – сердечнойнедостаточности и сахарного диабета. Мужчины в 16 раз больше курят, аженщины в 2 раза чаще страдают абдоминальным ожирением, возможно из-заэтогоунихболееатерогененлипидныйпрофиль.Наследственнаяпредрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям по данным опросавыше у женщин, хотя, вероятнее всего, женщины просто лучше информированыо болезнях своих родственников.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
