Диссертация (1139532), страница 23
Текст из файла (страница 23)
(окончание)Вероятные свойства цитофлавина (его компонентов)PaPi0,3420,5500,7520,0700,0460,0050,7690,7780,7650,8910,7880,8330,7400,5760,5230,8040,6470,8510,6550,6200,7740,7510,7480,8710,8420,7580,8040,7600,4020,8750,6830,7180,7440,8250,6020,7010,6280,7350,7440,4940,0220,0200,0190,0140,0110,0140,0210,0460,0520,0270,0410,0120,0100,0450,0180,0150,0340,0170,0120,0350,0080,0070,0300,0110,0280,0270,0130,0040,0330,0090,0200,0060,0250,055Свойства или действиеМеханизмы действияАнтагонист инсулинаСтимулятор супероксиддисмутазыИнгибитор синтеза ДНКТоксичностьКардиотоксичностьГепатотоксичность (лекарственный гепатит)ГипергликемияНарушения желудочно-кишечного трактаБронхиальная астмаГематотоксичность (анемия)НейротоксичностьГипотензияГипертензияСпастичностьНефротоксичностьТромбоцитопенияЛактоацидозНарушения снаДепрессияАллергический контактный дерматитБронхоконстрикторЭякуляторная дисфункцияФибрилляция предсердийБессонницаИммунотоксическое действиеПсихозыПрокарциногенный эффектЭйфорияБрадикардияПолиорганная недостаточностьНарушения памятиГиперхолестеринемияСуправентрикулярная тахикардияГипоплазия коры надпочечниковДефекты нервной трубки (тератогенность)ЦитотоксичностьНарушения репродуктивной функцииЭмбриотоксичность144Анализ вероятных фармакодинамических эффектов и механизмовдействия компонентов цитофлавина показал наличие возможных диаметральнопротивоположныхэффектовкомплексногопрепарата:стимуляциярепродуктивной функции и, напротив, ингибирование овуляции, возникновениеэякуляторной дисфункции; действие как аналога инсулина и, в тоже время, какантагониста инсулина; увеличение и уменьшение проницаемости мембран;действие как агониста и как антагониста циклической АМФ; стимуляция иингибирование супероксиддисмутазы; действие как ингибитора синтеза ДНК и,в тоже время, как антагониста апоптоза.
Возможные фармакотерапевтическиеэффектыипроявлениятоксичностипротивоположныйхарактер:гепатопротекцияицитофлавинакардиоцитопротекциягепатотоксичность;истимуляциятакжеимеюткардиотоксичность;эритропоэзаигематотоксичность; лечение сахарного диабета и гипергликемия; ноотропный,церебральныйантиишемическийэффектинейротоксичность;антиастматическое действие и способность вызывать бронхоконстрикцию,астму;гипертензивныйиммуностимуляцияпроканцерогенныйиигипотензивныйиммунотоксичность;эффекты;возможностьпобочныеэффекты;антинеопластическийлеченияатеросклерозаиигиперхолестеринемия; цитопротекция и цитотоксичность и т.д.. Указаннаядуальность действия цитофлавина свидетельствует о необходимости созданияопределённых условий для проявления позитивного действия препарата и овысокой вероятности наличия определённых условий для проявления обратныхожидаемым эффектов.***Подводя итог данной главе, следует сказать, что молекулы изучаемыхфармакологических субстанций – триметазидина, мельдония, фосфокреатина ицитофлавина, обладают дуальностью действия, т.е.
при определённых условиях145могут проявлять диаметрально противоположные эффекты. Такая находкапрогнозного анализа вероятной биологической активности метаболическихвеществ может быть основанием для разработки модели персонализированногоподхода к назначению каждого из указанных препаратов.146Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГОИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХКОРРЕКТОРОВ ПРИ ИШЕМИИ МИОКАРДА4.1. Результаты экспериментального исследованиятриметазидина при ишемии миокардаДля определения механизмов влияния триметазидина на метаболизммиокарда было выполнено экспериментальное исследование на животных.Результаты этого исследования сведены в таблицы 4.1 и 4.2.Таблица 4.1. (начало)Показатели метаболизма миокарда у крыс 10 месяцев в норме, при экспериментальнойишемии миокарда и на фоне введения триметазидина (M±m)ПоказателиЭритроцитыСыворотка кровиКрысы с ишемиеймиокарда, n=10Крысы с ишемиеймиокарда +триметазидин, n=10АТФ, мкмоль/л664,54±14,49ΔΔ°°594,44±5,75**587,05±6,40**АДФ, мкмоль/л315,11±8,78330,53±16,05323,57±5,404,82±0,29ΔΔ°°7,21±0,32**°6,12±0,19 Δ2,3ДФГ, мкмоль/лСыворотка кровиИнтактныекрысы, n=10АТФ, мкмоль/л200,08±3,47ΔΔ°°АДФ, мкмоль/л75,92±1,58°79,31±1,1385,00±3,22*Пируват, мкмоль/л58,59±2,2659,95±1,02°°53,65±0,78 ΔΔЛактат, мкмоль/л0,50±0,03°°0,62±0,140,54±0,04**КФК-МВ, мккатол/лЛДГ1, мккатол/л162,81±4,57**171,81±1,61**0±0 ΔΔ°°0,25±0,04**°°0,11±0,02**ΔΔ0,02±0,002ΔΔ°°0,09±0,01**°°0,05±0,03**ΔΔ147Таблица 4.1.
(окончание)Показатели метаболизма миокарда у крыс 10 месяцев в норме, при экспериментальнойишемии миокарда и на фоне введения триметазидина (M±m)ПоказателиМитохондрииГомогенатмиокардаИнтактныекрысы, n=10Крысы с ишемиеймиокарда, n=10Крысы с ишемиеймиокарда +триметазидин, n=10СДГ, нмоль/мин·мг17,82±1,10ΔΔ°°11,83±0,47**°°10,77±0,68**ΔΔЦС, нмоль/мин·мг3,94±0,23ΔΔ°°2,38±0,21**3,08±0,27**ПДГ,мкмольНАД/мин·мг31,04±0,89ΔΔ°°21,68±0,90**22,32±0,57**Гексокиназа,мкмоль/мг белка·час27,38±1,20ΔΔ°°36,22±0,54**°°40,02±0,47**ΔΔКФК, мккатал/гбелка·час106,13±18,71138,95±1,24°131,25±2,63 ΔФФК, ммоль/мгбелка·час12,97±0,54ΔΔ°°16,38±0,71**18,46±0,75**Пируват, мкмоль/гткани0,16±0,01°°0,19±0,010,20±0,003**Лактат, мкмоль/гткани3,10±0,34 Δ°2,09±0,24*1,81±0,17*АТФ, мкмоль/л3,08±0,24ΔΔ°°1,18±0,08**°°2,00±0,05**ΔΔПримечание.
Достоверность различий оценивали по модифицированному t-критериюСтьюдента с поправкой Бонферрони: *p<0,05; ** p<0,01 в сравнении с интактными крысами;Δp<0,05; ΔΔ p<0,01 в сравнении с группой «крысы с ишемией миокарда»; ° p<0,05; °°p<0,01 всравнении с группой «крысы с ишемией миокарда+триметазидин».При моделировании ишемии миокарда у крыс 10 месяцев былообнаружено достоверное повышение уровня 2,3-ДФГ и некоторое снижениеконцентрации АТФ в эритроцитах, что свидетельствует о тканевой гипоксии иразвитии энергодефицита (Таблица 4.1.).
В сыворотке крови обнаруженоувеличение уровня лактата и органоспецифических миокардиальных ферментов148– КФК-МВ и ЛДГ1. Увеличение активности данных ферментов свидетельствуето дестабилизации мембран клеток миокарда и «утечке» ферментов изцитоплазмы. Увеличение лактата в сыворотке свидетельствует об активациигликолиза и о снижении захвата лактата миокардом (подтверждение – снижениеего уровня в гомогенате сердечной мышцы).
В митохондриях обнаруженодостоверное снижение активности изучаемых ферментов цикла Кребса – СДГ,ЦС, а также ПДГ, что свидетельствует о снижении интенсивности процессовокислительного фосфорилирования и окислительного декарбоксилированияпирувата. Следствием данного факта является обнаруженное достоверноеснижение концентрации АТФ в гомогенате миокарда.
Увеличение уровня ГК,КФК и ФФК в гомогенате свидетельствует об активации гликолитическихпроцессов в миокарде, что является отражением метаболической адаптациикардиомиоцитов к ишемии [10].Результаты нашего исследования согласуются с литературными данными.Так, при недостаточном поступлении кислорода в кардиомиоцитах наступаютметаболическиенарушенияввидеактивациианаэробногогликолиза,повышения продукции лактата, снижения окислительного фосфорилирования, врезультате чего нарастает энергодефицит, закисляется внутриклеточная среда,накапливаются ионы водорода, натрия, кальция, недоокисленные продуктыобмена веществ, что дестабилизирует мембраны кардиомиоцитов и вызываетутечку внутриклеточных ферментов [10].Введение триметазидина крысам с ишемией миокарда приводило кдостоверномуснижениюуровня2,3ДФГвэритроцитах,небольшомуповышению концентрации АТФ в сыворотке крови, достоверному снижениюактивности КФК-МВ и ЛДГ1, что свидетельствует об уменьшении степенитканевой гипоксии, улучшении энергообмена и стабилизации мембранкардиомиоцитов (Таблица 4.1.).
В митохондриях под влиянием триметазидина149активность ЦС и ПДГ достоверно увеличилась, а СДГ - практически неизменилась, что отражает процесс повышения использования углеводов сэнергетическимицелями.По-видимому,менеевыраженноевлияниетриметазидина на активность СДГ (по сравнению с активацией ЦС) связано соснижением потока метаболитов в цикле трикарбоновых кислот (ЦТК)(снижение окисления жирных кислот). В гомогенате миокарда под действиемтриметазидина повысилась активность гексокиназы и фосфофруктокиназы –ключевых ферментов гликолиза, снизилась активность креатинфосфокиназы,достоверно увеличилось количество АТФ, хотя и не до уровня интактных крыс.Полученныенамиданныесвидетельствуютопреимущественномстимулирующем влиянии триметазидина на процесс гликолиза, которыйявляется низкоэнергетическим процессом, и в меньшей мере – на процессыокислительного фосфорилирования. Этого оказывается достаточным длястабилизации мембран кардиомиоцитов и накопления АТФ в сердечной мышцеу крыс с экспериментальной ишемией миокарда в возрасте 10 месяцев.Наши исследования подтверждают особенности влияния триметазидинана метаболизм в сердечной мышце.
Известно, что триметазидин способствуетпереключению энергетического метаболизма с окисления жирных кислот наокисление глюкозы за счёт ингибирования ацетил-КоА-ацилтрансферазы,ключевого фермента окисления жирных кислот в митохондриях [10,35,296].Фармакологическое подавление окисления жирных кислот в митохондрияхускоряет окисление пирувата и снижает продукцию лактата, что влечёт за собойуменьшение закисления внутриклеточной среды, снижение накопления ионовводорода, натрия, кальция,стабилизации мембранкардиомиоцитов.
Вклиническом исследовании A. Labrou с соавт. [303] изучалась эффективностьприменения триметазидина (Предуктала МВ) в профилактике повреждениямиокарда после транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики,150было показано достоверное влияние данного препарата на снижение уровнятропонина I и КФК-МВ как маркеров повреждения миокарда. Возможно,триметазидин уменьшает выход ферментов из кардиомиоцитов в кровьблагодаря эффекту предупреждения накопления жирных кислот и ихнедоокисленныхпродуктоввцитоплазмеклеток,чтоспособствуетстабилизации мембран и уменьшению повреждения кардиомиоцитов.При сравнении интактных животных разных возрастных групп – 10 и 24месяцев - обнаружено достоверное снижение количества АТФ (664,54±14,49 и529,03±7,36мкмоль/лсоответственно, p<0,01)иАДФвэритроцитах(315,11±8,78 и 219,40±8,56 мкмоль/л, p<0,01), АТФ в сыворотке крови(200,08±3,47 и 177,09±4,03 мкмоль/л, p<0,01) и АТФ в гомогенате миокарда устарых крыс (3,08±0,24 и 2,03±0,09 мкмоль/л, p<0,01), что может быть связано сдостовернымугасаниемсукцинатдегидрогеназыцитратсинтазыактивности(17,82±1,10(3,94±0,23иимитохондриальных10,46±0,44ферментов-нмоль/мин·мг, p<0,01),2,72±0,28нмоль/мин·мг, p<0,01),пируватдегидрогеназы (31,04±0,89 и 22,92±1,09 мкмольНАД/мин·мг, p<0,01), исоответственно со снижением интенсивности окислительно-восстановительныхреакций.
С возрастом также достоверно уменьшался захват лактата миокардоми нарушалась стабильность цитоплазматических мембран кардиомиоцитов, очём свидетельствует появление органоспецифических ферментов в сывороткекрови (КФК-МВ и ЛДГ1) у старых крыс даже в интактном состоянии.При моделировании ишемии миокарда у крыс 24 месяцев направленностьметаболических процессов оказалась такой же, как и у крыс 10 месяцев сэкспериментальнойишемиеймиокарда,сявлениямиметаболических нарушений, увеличения степенитканевойдестабилизации мембран кардиомиоцитов (Таблица 4.2.).усугублениягипоксии и151Таблица 4.2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
