Диссертация (1139532), страница 18
Текст из файла (страница 18)
Сочетание ИБС и ГБ существенно влияет на прогноз и течениезаболевания [43,47].Риск развития атеросклероза венечных артерий как основной причиныстенокардии существенно увеличивается при присоединении сахарного диабета.Так,у21(23,1%)обследованныхнамибольныхверифицировалиинсулинонезависимый (2 тип) сахарный диабет: лёгкой степени – у 7 (33,3%)больных, средней степени тяжести – у 12 (57,2%) и тяжёлый – у 2 (9,5%)пациентов. Известно, что у больных с СД 2 типа относительный риск смертиповышается на 80% [47]. Все пациенты с СД находились под наблюдениемэндокринолога.1072.6. Специфические методы исследования больного иобоснование их выбораДляразработкиновогонаправленияперсонализацииназначенияпрепаратов метаболического ряда у пациентов с ишемической болезнью сердцанеобходимкомплексныйпсихологического,подходсоматического,кличностибольного:нейрогуморального,исследованиеадаптационного,метаболического и фармакогенетического профиля.
За определением комплексауказанных параметров следует формирование целостного представления овозможностях индивидуализированной коррекции нарушений обмена веществ упациентовсишемическойметаболического рядаболезньюсердцаспомощьюпрепаратовразличного механизма действия, с последующейразработкой способа прогнозирования выбора наиболее эффективного ибезопасного варианта лечения для конкретного пациента с ИБС.Личность человека определяется, прежде всего, его психологическимстатусом. Психологический профиль больных изучали методом анкетированияс использованием стандартизированных опросников на выявление уровняличностной и ситуативной тревожности (Ч.Д.Спилбергер, Ю.Л.Ханин), уровнястрессоустойчивости (разработка Медицинского центра Университета Бостона)и смысложизненных ориентаций [165].По данным Гаркави Л.Х.
с соавторами соотношение форменныхэлементов крови (лимфоцитов и сегментоядерных нейтрофилов) отражаетсостояние системы адаптации [31]. В связи с этим, мы проводили общий анализкрови и рассчитывали индекс адаптации по формуле (Радченко О.Н., 2004):ИА лимфоциты (%)сегментоядерные нейтрофилы (%) ,(4)108где ИА – индекс адаптации.В зависимости от показателей общего анализа крови и значения ИАопределяли 6 типов адаптационных реакций:1) Реакция ориентировки: лимфоциты = 20-28%, ИА = 0,31-0,50;2) Реакция стойкой активации: лимфоциты = 28-33%, ИА = 0,51-0,70;3) Реакция повышенной активации: лимфоциты = 34-45%, ИА = 0,71-0,90;4) Реакция переактивации: лимфоциты >45%, ИА >0,90;5) Стресс-реакция: лимфоциты< 20%, ИА <0,30;6) Реакция неполноценной адаптации: лейкоциты крови менее 4,0*109/л.Определялистойкостьорганизмак кислороднойнедостаточности(СОККН) по формуле:СОККН ЧП в покое уд/мин ,ЗДВ сек (5)где СОККН - стойкость организма к кислородной недостаточности, ЧП –частота пульса, ЗДВ – задержка дыхания на вдохе.Чем меньше полученный показатель, тем стойкость организма ккислородной недостаточности лучше.Изучали ключевые метаболиты функциональныхсистем, которыеотвечают за процесс адаптации - стресс-реализующей (кортизол, цАМФ,индуцибельная синтаза окиси азота) и стресс-лимитирующей (инсулин, цГМФ,эндотелиальная синтаза окиси азота) систем [217,247,278,281].
Изучениегормонов, ферментов и внутриклеточных мессенджеров с противоположнымрегуляторным действием позволяет судить о состоянии гуморальной регуляции.Концентрацию кортизола, инсулина, цАМФ и цГМФ определяли всыворотке крови, а уровни эндотелиальной и индуцибельной синтаз окиси азотав лизате эритроцитов методом иммуноферментного анализа на аппарате BioRadс помощью наборов реактивов фирмы «Биохиммак». Исследования проводили109на базе клинико-диагностической лабораторииБелгородской областнойклинической больницы Святителя Иоасафа.Для оценки полученных результатов нами, совместно с программистом,кандидатом технических наук Румбештом В.В.
была разработана программа дляЭВМ «Программа определения концентрации биологически активных веществпо оптической плотности и калибровочной кривой (Мастер интерполяции)», спомощью которой были построены калибровочные кривые и определенаконцентрация изучаемых веществ в зависимости от оптической плотности,которую получали на иммуноферментном анализаторе.Метаболический профиль пациентов оценивали по концентрации АТФ иАДФ в сыворотке крови и эритроцитах, рассчитывали соотношение АТФ/АДФкак показатель дыхательного внутриклеточного контроля. О степени тканевойгипоксии судили на основании показателя 2,3-ДФГ, который определяли вэритроцитах.Исследованиявыполнялиспомощьюстандартныхспектрофотометрических методов [25,129].Фармакогенетический профиль пациентов оценивали на основанииопределенияпалитрыгенов,ответственныхзафармакокинетикуифармакодинамику изученных лекарственных препаратов.
Клинически значимыеполиморфизмы были определены с помощью прогнозной системы РАSS,поскольку ни в инстукциях к препаратам, ни на сайте pharmgcb.org (ThePharmacogenomicsKnowledgebase)такойинформациинесодержится.Наиболее вероятным геном, кодирующим синтез фермента биотрансформациитриметазидина, цитофлавина, мельдония и фосфокреатина оказался генCYP2C9*2, обладающий клинически значимым полимофизмом Arg144Cys.
Изфармакодинамических мишеней препаратов метаболического ряда быливыбраны две наиболее вероятные – это митохондрии и эндотелий сосудов.Гены, определяющие активность процессов перекисного окисления липидов и110антиоксидантной защиты в митохондриях – это гены митохондриальнойсупероксиддисмутазы (СОД), имеющие клинически значимые полиморфизмы:мутация1митохондриальнойСОД2MnSODT58Cимутация2митохондриальной СОД2 MnSOD C60T. Функция эндотелия сосудов, а именноспособность последнего вырабатывать вазодилятирующий фактор - оксид азота,во многом определяется активностью фермента эндотелиальной NO-синтазы.Ген, кодирующий синтез данного фермента, обладает клинически значимымполиморфизмом eNOS C786T.Указанные полиморфизмы определяли методом полимеразной цепнойреакции с помощью готовых наборов реактивов фирмы «Литех» (Россия).Исследования проводили на базе лаборатории популяционной генетики игенотоксикологии НИУ "БелГУ".2.7.
Методы статистического анализа данныхПолученные данные предварительно были разделены на количественные,порядковые и качественные показатели. В дальнейшем, в зависимости от видапоказателей применялись следующие статистические методы, принимая вовнимание статистическую значимость их результатов. Результаты считалистатистически значимыми при р < 0,05.Количественные показатели оценивались на предмет соответствиянормальному распределению с помощью теста Колмогорова-Смирнова.
Дляпоказателей, имеющих распределение близкое к нормальному, в дальнейшемосуществляли расчет среднего арифметического значения, стандартного(среднеквадратического) отклонения и ошибки среднего, как отношениястандартного отклонения к квадратному корню из количества анализируемых111значений. Эти результаты по тексту представляются в форме "среднее ± ошибкасреднего".Для количественных показателей, имеющих распределение, отличное отнормального, а так же для порядковых показателей рассчитывали среднеезначение, медиану, 25% и 75% квартили.
Эти результаты по текступредставляются в форме "среднее / медиана (25% квартиль; 75% квартиль)".Различиеколичественномумеждудвумяпоказателю,группаминезависимыхимеющемунаблюденийраспределение,близкоепокнормальному, оценивали по t-критерию Стьюдента.Когданеобходимобылоосуществлятьсравнениетрехиболеенезависимых групп по количественному признаку, имеющему распределение,близкое к нормальному, проводили однофакторный дисперсионный анализ.После того как результаты дисперсионного анализа свидетельствовали оналичии статистически достоверного различия, для сравнения использовалсямодифицированный критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони.Различиемеждудвумягруппаминезависимыхнаблюденийпопорядковому или количественному показателю, имеющему распределение,отличное от нормального, оценивали по U-критерию Манна-Уитни.При сравнении трех и более групп наблюдений по порядковому иликоличественномупоказателю,имеющемураспределениеотличноеотнормального, применяли непараметрический критерий Крускала – Уоллиса.Если указанный критерий подтверждал наличие различий, то для проведениядальнейших парных сравнений применяли критерий Данна.Использовали критерий χ2 для оценки соответствия выборочногораспределения заранее заданным распределениям (закону Харди-Вайнберга).Достоверность влияния факторов оценивали по F-критерию Фишера.112Приисследованиихарактеравзаимосвязимеждуотдельнымипоказателями проводили корреляционный анализ по методу Пирсона иСпирмена.
В случае, когда корреляционный анализ показывал наличиестатистическизначимойвзаимосвязи,уточнялиеепутемприменениярегрессионного анализа и метода трехмерного плоттинга.Кроме этого, применяли метод последовательного прогностическогоанализа Вальда и метод экспертных оценок. Для оценки результатовисследования методом ДНК-комет использовали программное обеспечениеCometAssey.При проведении расчетов использовали программы “Microsoft Excel 2007”и “SPSS for Windows 11.0” [91,150].113Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОГНОЗНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙИЗУЧАЕМЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ3.1. ТриметазидинТриметазидин имеет химическое название:1-[(2,3,4-Триметоксифенил)метил]пиперазин (в виде дигидрохлорида) иследующие пространственные изображенияВ инструкции к оригинальному препарату триметазидина ПредукталуМВ значится следующая информация:Фармакодинамика.Триметазидинпредотвращаетснижениевнутриклеточного уровня АТФ путем сохранения энергетического метаболизмаклеток, в состоянии гипоксии.
Таким образом, препарат обеспечиваетнормальноефункционированиемембранныхионныхканалов,трансмембранный перенос ионов калия и натрия и сохранение клеточногогомеостаза. Триметазидин ингибирует окисление жирных кислот за счет114селективного ингибирования «длинноцепочечной» 3 кетоацил-КоАтиолазы, чтоприводит к повышению окисления глюкозы и восстановлению сопряжениямежду гликолизом и окислительным декарбоксилированием и обусловливаетзащиту миокарда от ишемии. Переключение окисления жирных кислот наокисление глюкозы лежит в основе свойств триметазидина. Триметазидинобладает следующими свойствами: поддерживает энергетический метаболизмсердца и нейросенсорных органов в периоды эпизодов ишемии, уменьшаетвеличину внутриклеточного ацидоза и степень изменений в трансмембранномионном потоке, возникающем при ишемии, понижает уровень миграции иинфильтрацииполинуклеарныхнейтрофиловвишемическихиреперфузированных тканях сердца, уменьшает размер повреждения миокарда,данные эффекты триметазидина наблюдаются при отсутствии какого-либопрямого гемодинамического эффекта.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
