Диссертация (1139510), страница 47
Текст из файла (страница 47)
При адекватном подборедозировоксохраняющиесятребовалосьпобочныеприменениеэффектыпобочныеэффектысимптоматическойсоответствоваликупировались,терапии.иногдаПеречисленныефармакологическимсвойствамлекарственных средств. Результаты оценки частоты их развития и тяжестисоответствовали данным литературы [58, 61, 91, 100, 189, 218].Дляопределениягенетическихпредикторовэффективностиипереносимости терапии депрессивных расстройств был проведен анализвзаимосвязи генетических полиморфизмов с фармакологическим ответом приприменении определенных антидепрессантов или класса антидепрессантов.Вмолекулярно-диагностическиеисследованиявключалисьбольные,получавшие монотерапию антидепрессантом.
При необходимости (для254купирования тревоги, бессонницы) допускалось кратковременное назначениепрепаратов других клинико-фармакологических групп – нейролептиков вмалых дозах, транквилизаторов, снотворных. При смене антидепрессанта всрок до 12 недель терапии, добавлении другого антидепрессанта больнойисключался из исследования.Учитывая, что в литературе полиморфизм 5-HTTLPR преимущественноассоциируется с эффективностью СИОЗС [195, 293, 294, 324, 326], мыпроанализировали взаимосвязь генетических изменений по данному маркерус числом респондеров в группах больных, принимавших антидепрессантыклассов СИОЗС и ТЦА. При анализе взаимосвязи уровня антидепрессивногоответа и генетических вариантов в группах больных, принимавшихразличные антидепрессанты, было получено, что в группе СИОЗС больные сгенотипами LS и SS хуже отвечали на терапию по сравнению с генотипом LL;доля респондеров составила 47,4%, 36,8% и 81,8%, соответственно.
Уровеньдостижения ремиссии при применении СИОЗС также был значительно нижеу больных с генотипами LS и SS. В группе ТЦА столь значительных отличийв ответе на терапию и уровне достижения ремиссии между группами сразличными генотипами по маркеру 5-HTTLPR получено не было.Проведен сравнительный анализ эффективности терапии АДП разныхклассов в группах больных с различными генотипами.
Выявлено, чтоносители S-аллеля хуже отвечают на терапию СИОЗС по сравнению с ТЦА –47,4% респондеров по сравнению с 70,9%, соответственно.При анализе ассоциации антидепрессивного ответа с полиморфизмомSTin2 гена SLC6A4 не получено достоверных подтверждений влиянияданного маркера на эффективность антидепрессантов любых классов.Анализ VNTR–полиморфизма гена переносчика дофамина (SLC6A3) невыявил статистически значимых отличий в уровне ответа на терапию илидостижения ремиссии для больных с различными генотипами. Возможно, наотсутствие результатов повлияло малое число больных гомозиготных255носителей короткого аллеля.
Именно для короткого аллеля в литературеописана взаимосвязь с худшим ответом при терапии антидепрессантами [197,293, 294, 324, 326].Проведен сравнительный анализ влияния генетических полиморфизмовCYP2D6, CYP2C19, ABCB1 на эффективность терапии. Не выявленоассоциации генетических изменений с числом респондеров и уровнемдостижения ремиссии. При анализе скорости развития антидепрессивногоответа получены достоверные отличия динамики редукции суммарного баллаMADRS у гомозиготных носителей CYP2D6*4 в первые 2 недели терапии. Утаких больных, определяемых как «медленные» метаболизаторы, в первые 2недели антидепрессивной терапии снижение суммарного балла MADRS былостатистическизначимобольше,чемубольныхсфенотипами«распространенного» и «промежуточного» метаболизмов. В дальнейшиенедели терапии редукция депрессивной симптоматики была сравнительноравной в двух группах или более выраженный антидепрессивный эффектнаблюдался в группе больных с «распространенным» или «промежуточным»фенотипами, но эти отличия не достигали уровня достоверности.При анализе взаимосвязи частоты НЛР и генетических вариантовCYP2D6 выявлено, что генотип *4/*4 статистически значимо ассоциирован сриском развития побочных эффектов.
При сравнении частоты НЛР выявлено,что больные с гомозиготным носительством *4 хуже переносят терапиюантидепрессантами (кроме пипофезина) по сравнению с гетерозиготныминосителями и больными без аллеля *4. У носителей генотипа *4/*4 такжеразвиваютсяболеевыраженныепобочныеэффектыпритерапииантидепрессантами, метаболизируемыми CYP2D6.
Больным с генотипом*4/*4 антидепрессанты назначались только в минимальных и средних дозах сравнение этой группы больных с носителями других аллельных вариантоввыявило статистически значимые отличия.Учитывая, что изофермент CYP2C19 участвует в метаболизме лишь256некоторых антидепрессантов, мы изучили влияние генетических измененийCYP2C19 на переносимость в группах больных, получающих амитриптилин,эсциталопрам, кломипрамин и сертралин, для которых имеются указания, чтоих биотрансформация происходит с участием изофермента CYP2C19 [316].При сравнении частоты развития НЛР у носителей различных генотипов ифенотипов статистически значимых ассоциаций не получено.
Для носителейнефункционального аллеля *2 (генотипы *1/*2 и *2/*2) выявлена большаявыраженность НЛР, чем у больных с фенотипом «распространенного»метаболизма (генотип *1/*1) – средний суммарный балл по шкале UKU 4,2,по сравнению с 2,5).
Для носителей фенотипов «медленного» или «быстрого»метаболизмов не получено значимых ассоциаций с переносимостью илиэффективность антидепрессивной терапии. Возможно, это связано с малымчислом больных – 1% и 2%, соответственно.Ни для одного из изучаемых полиморфизмов гена ABCB1 не выявленостатистически значимой ассоциации с эффективностью терапии, уровнемдостижения ремиссия, скоростью развития антидепрессивного эффекта,частоты развития и выраженности побочных эффектов.Был проведен анализ влияния различных клинико-анамнестическихфакторов на эффективность антидепрессивного лечения. Для группыбольныхсвпервыеразвившейсядепрессиейвыявленыследующиепрогностические факторы: положительные предикторы – более молодойвозраст,болееотрицательныедисфорическойотягощенностьвысокаяприверженностьпредикторы–симптоматики,соматическиминаличиеболеетерапии,применениеТЦА;сенесто-ипохондрическойвысокийзаболеваниями.уровеньитревоги,Логистическийрегрессионный анализ выделил наиболее значимые факторы, влияющие науровень респондеров при терапии первого депрессивного эпизода, приверженность терапии и тяжесть депрессии.
Сравнение ответа на терапиюв группах с использованием антидепрессантов различного механизма257действия показывает более высокую эффективность лечения при примененииТЦА по сравнению с СИОЗС. С целью определения вмешивающихсяфакторов на результат сравнения эффективности двух различных классовантидепрессантов при терапии первого депрессивного эпизода, мы провелианализ клинико-анамнестических показателей и не выявили статистическизначимых отличий при сопоставлении характеристик обеих групп. Приоценкехарактеристиккаждойгруппыотдельно,быловыделеностатистически значимое влияние на эффективность лечения препаратамикласса СИОЗС генетического полиморфизма 5-HTTLPR - наличие S-аллеляассоциировалось с меньшим числом респондеров.
Для группы больных,получавших ТЦА, такой взаимосвязи получено не было.Для больных с рекуррентной депрессией определены следующиефакторы, влияющие на прогноз эффективности терапии депрессивныхрасстройств. Положительные предикторы: приверженность терапии, полнотапоследней ремиссии, психогенное провоцирование текущего обострения,меньшая длительность заболевания. Неблагоприятным прогностическимпризнакомприипохондрическийлечениисиндром.являлисьБолеетяжестьраннеедепрессииначалоисенесто-заболеваниетакжеотрицательно влияло на эффективность терапии, но этот результат не былстатистически значимым.
Эффективность применения антидепрессантовкласса СИОЗС или ТЦА при лечении рекуррентной депрессии значимо неотличалась, но депрессии в группе больных, получавших ТЦА, были тяжелее.По другим характеристикам больные рекуррентной депрессией, получавшиелечение ТЦА или СИОЗС, статистически значимо не отличались. Факторы,влияющие на эффективность лечения больных рекуррентной депрессией темили иным классом антидепрессантов, были различными. Так, для СИОЗСнаиболее значимым параметром был выделен генетический полиморфизм 5HTTLPR – носительство S-аллеля приводило к достоверно худшему ответу.На эффективность ТЦА статистически значимо влияли тяжесть депрессии до258начала терапии (суммарный балл MADRS) и возраст дебюта заболевания.При анализе факторов, влияющих на эффективность терапии в группебольных депрессивными расстройствами с отсутствием полной ремиссии втечениепоследнихдвухлет,небылополученовзаимосвязисдемографическими факторами и такими клиническими характеристиками кактяжесть депрессии, длительность заболевания, возраст начала заболевания,психогенное провоцирование, отягощенность соматической или психическойпатологией.
Отрицательными предикторами эффективности терапии дляданной группы больных были выявлены наличие сенесто-ипохондрическойсимптоматики в структуре депрессивного синдрома и более высокий уровеньсуммарного балла MADRS. Комбинированная терапия антидепрессантом снейролептиком в средних терапевтических дозах определена положительнымпредиктором эффективности терапии хронической депрессии.259ВЫВОДЫ1.Психопатологическаяструктурадепрессивныхрасстройствмонополярного течения определяется выраженностью и соотношениемсимптомов: депрессивного настроения (тоски, тревоги или тоскливотревожного настроения), анергии и ангедонии, которые в совокупности ссомато-вегетативнымиикогнитивнымипроявлениямиформируютдепрессивный симптомокомплекс.2.Гетерогенность депрессивных расстройств монополярного течения прианализе типологической структуры требует предварительной стратификациина основе признака, в наибольшей степени определяющего вариативностьпсихопатологической симптоматики.3.Социо-демографические, клинические и генетические характеристикиразличновлияютнапсихопатологическиепроявлениядепрессии.Проведенный многофакторный анализ с ранжированием прогностическойзначимости факторов, показал, что наибольшее влияние на изменчивостьпсихопатологическихследующиепроявленийхарактеристикидепрессивныхзаболевания:типрасстройствтечения,имелидлительностьзаболевания, число перенесенных депрессивных эпизодов и длительностьпоследней ремиссии.4.Анализпсихопатологическойструктурыспомощьюметодовкластеризации выявил в группе больных с первым депрессивным эпизодомследующие депрессивные симптомокомплексы:a.
Меланхолическаявыраженностизаболеваниясдепрессиятяжелойхарактернымипризнаками:длясуточныеиумереннойстепениэндогенногоаффективногоколебаниясимптоматики,260наследственнаяотягощенность,болеемолодойвозрастначалазаболевания, более быстрое развитие депрессивной симптоматики,отсутствие связи с психотравмирующей ситуацией.b. Депрессия легкой и умеренной тяжести, с преобладанием в клиническойкартине апатии, адинамии, жалоб на тревогу, нарушения сна иконцентрации внимания; более длительным, постепенным нарастаниемдепрессивной симптоматики, не достигающей уровня тоскливогонастроения; коморбидная с соматической и органической патологией.c. Тоскливо-апатическая депрессия умеренной тяжести с выраженнымидеаторным компонентом, сверхценными или бредовыми идеями,соответствующими настроению; у мужчин развивается чаще; невыражена связь с наследственностью, органической или соматическойпатологией.Кластерный анализ больных рекуррентной депрессией выявил четыреклинических типа депрессивной симптоматики:a.
Депрессия наибольшей тяжести с тоскливой и тревожно-тоскливойсимптоматикой,расстройствамивыраженнойвитальныхпсихомоторнойвлечений,депрессивнымиретардацией,идеямиивыраженными суицидальными тенденциями. Характерные признаки:более старший возраст, большая длительность заболевания, большеечисло перенесенных депрессивных эпизодов, более короткая ремиссияперед настоящим эпизодом.b.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
