Автореферат (1139509), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Вмолекулярно-диагностические исследования включались больные, получавшиемонотерапию антидепрессантом. При необходимости (для купированиятревоги, бессонницы) допускалось кратковременное назначение препаратовдругих клинико-фармакологических групп – нейролептиков в малых дозах,транквилизаторов, снотворных. При смене антидепрессанта в срок до 12 недельтерапии, добавлении другого антидепрессанта больной исключался изисследования.Учитывая, что в литературе полиморфизм 5-HTTLPR преимущественноассоциируется с эффективностью СИОЗС [Kim DK et al, 2000; Serretti A et al,2007, 2017; Porcelli S et al, 2011, 2012] мы проанализировали взаимосвязьгенетических изменений по данному маркеру с числом респондеров в группахбольных, принимавших антидепрессанты классов СИОЗС и ТЦА.
При анализевзаимосвязи уровня антидепрессивного ответа и генетических вариантов вгруппах больных, принимавших различные антидепрессанты, было получено,что в группе СИОЗС больные с генотипами LS и SS хуже отвечали на терапиюпо сравнению с генотипом LL; доля респондеров составила 47,4%, 36,8% и81,8%,соответственно(р=0,001).Уровеньдостиженияремиссииприприменении СИОЗС также был значительно ниже у больных с генотипами LS иSS (р=0,011). В группе ТЦА столь значительных отличий в ответе на терапию иуровне достижения ремиссии между группами с различными генотипами помаркеру 5-HTTLPR получено не было.Проведенсравнительныйанализэффективноститерапииантидепрессантами разных классов в группах больных с различнымигенотипами.
Выявлено, что носители S-аллеля хуже отвечают на терапию38СИОЗС по сравнению с ТЦА – 47,4% респондеров по сравнению с 70,9%,соответственно (р=0,020).При анализе ассоциации антидепрессивного ответа с полиморфизмомSTin2 гена SLC6A4 не получено достоверных подтверждений влияния данногомаркера на эффективность антидепрессантов любых классов.Анализ VNTR–полиморфизма гена переносчика дофамина (SLC6A3) невыявил статистически значимых отличий в уровне ответа на терапию илидостижения ремиссии для больных с различными генотипами.
Возможно, наотсутствие результатов повлияло малое число больных гомозиготныхносителей короткого аллеля. Именно для короткого аллеля в литературеописана взаимосвязь с худшим ответом при терапии антидепрессантами[Kim DK et al, 2000; Serretti A et al, 2007, 2017; Porcelli S et al, 2011, 2012].Проведен сравнительный анализ влияния генетических полиморфизмовцитохрома Р-450 и гликопротеина Р на эффективность терапии. Не выявленоассоциации генетических изменений CYP2D6, CYP2C19, ABCB1 с числомреспондеров и уровнем достижения ремиссии.
При анализе скорости развитияантидепрессивного ответа получены достоверные отличия динамики редукциисуммарного балла MADRS у гомозиготных носителей CYP2D6*4 в первые 2неделитерапии.Утакихбольных,определяемыхкак«медленные»метаболизаторы, в первые 2 недели антидепрессивной терапии снижениесуммарного балла MADRS было статистически значимо больше, чем у больныхс фенотипами «распространенного» и «промежуточного» метаболизмов. Вдальнейшие недели терапии редукция депрессивной симптоматики быласравнительно равной в двух группах или более выраженный антидепрессивныйэффектнаблюдалсявгруппебольныхс«распространенным»или«промежуточным» фенотипами, но эти отличия не достигали уровнядостоверности.При анализе взаимосвязи частоты НЛР и генетических вариантов CYP2D6выявлено, что генотип *4/*4 статистически значимо ассоциирован с рискомразвития побочных эффектов.
При сравнении частоты НЛР выявлено, что39больныесгомозиготнымносительством *4хужепереносяттерапиюантидепрессантами (кроме пипофезина) по сравнению с гетерозиготныминосителями и больными без аллеля *4 (р=0,045). У носителей генотипа *4/*4также развиваются более выраженные побочные эффекты при терапииантидепрессантами, метаболизируемыми CYP2D6 (р<0,001). Больным сгенотипом *4/*4 антидепрессанты (кроме пипофезина) назначались только вминимальных и средних дозах - сравнение этой группы больных с носителямидругих аллельных вариантов выявило статистически значимые отличия(р=0,016).Учитывая, что изофермент CYP2C19 участвует в метаболизме лишьнекоторых антидепрессантов, мы изучили влияние генетических измененийCYP2C19 на переносимость в группах больных, получающих амитриптилин,эсциталопрам, кломипрамин и сертралин, для которых имеются указания, чтоих биотрансформация происходит с участием изофермента CYP2C19 [Samer CFet al, 2013].
При сравнении частоты развития НЛР у носителей различныхгенотипов и фенотипов статистически значимых ассоциаций не получено. Дляносителей нефункционального аллеля *2 (генотипы *1/*2 и *2/*2) выявленабольшая выраженность НЛР, чем у больных с фенотипом «распространенного»метаболизма (генотип *1/*1) – средний суммарный балл по шкале UKU 4,2, посравнению с 2,5 (р=0,028)). Для носителей фенотипов «медленного» или«быстрого»метаболизмовнеполученозначимыхассоциацийспереносимостью или эффективность антидепрессивной терапии, что вероятнообусловлено малым числом больных.Ни для одного из изучаемых полиморфизмов гена ABCB1 не выявленостатистически значимой ассоциации с эффективностью терапии, уровнемдостижения ремиссия, скоростью развития антидепрессивного эффекта,частоты развития и выраженности побочных эффектов.Был проведен анализ влияния различных клинико-анамнестическихфакторов на эффективность антидепрессивного лечения.
Для группы больных свпервые развившейся депрессией выявлены следующие прогностические40факторы: положительные предикторы – более высокая приверженностьтерапии, применение ТЦА; отрицательные предикторы – наличие сенестоипохондрической и дисфорической симптоматики, более высокий уровеньтревоги,отягощенностьсоматическимизаболеваниями.Логистическийрегрессионный анализ выделил наиболее значимые факторы, влияющие науровеньреспондеров притерапиипервогодепрессивногоэпизода,-приверженность терапии (ОШ = 5,4 [1,8; 16,6]) и тяжесть депрессии (ОШ = 6,2[1,2; 31,6]). Сравнение ответа на терапию в группах с использованиемантидепрессантов различного механизма действия показывает более высокуюэффективность лечения при применении ТЦА по сравнению с СИОЗС.
С цельюопределения вмешивающихся факторов на результат сравнения эффективностидвух различных классов антидепрессантов при терапии первого депрессивногоэпизода, мы провели анализ клинико-анамнестических показателей и невыявили статистически значимых отличий при сопоставлении характеристикобеих групп. При оценке характеристик отдельно каждой группы, быловыделено статистически значимое влияние на эффективность леченияпрепаратами класса СИОЗС генетического полиморфизма 5-HTTLPR - наличиеS-аллеля достоверно ассоциировалось с меньшим числом респондеров (ОШ =6,2 [1,4; 28,4]).
Для группы больных, получавших ТЦА, такой взаимосвязиполучено не было.Для больных с рекуррентной депрессией определены следующие факторы,влияющие на прогноз эффективности терапии депрессивных расстройств.Положительные предикторы: полнота последней ремиссии, психогенноепровоцирование текущего обострения, меньшая длительность заболевания,приверженность терапии. Неблагоприятным прогностическим признаком прилечении являлись тяжесть депрессии и сенесто-ипохондрический синдром.Более раннее начало заболевание также отрицательно влияло на эффективностьтерапии, но этот результат не был статистически значимым (p=0,08).Эффективность применения антидепрессантов класса СИОЗС или ТЦА прилечении рекуррентной депрессии значимо не отличалась, но депрессии в группе41больных,получавшихТЦА,былитяжелее(p=0,02).Подругимхарактеристикам больные рекуррентной депрессией, получавшие лечение ТЦАили СИОЗС, статистически значимо не отличались.
Факторы, влияющие наэффективность лечения больных рекуррентной депрессией тем или инымклассом антидепрессантов, были различными. Так, для СИОЗС наиболеезначимым параметром был выделен генетический полиморфизм 5-HTTLPR –носительство S-аллеля приводило к достоверно худшему ответу (ОШ = 3,4[1,3; 8,9]). На эффективность ТЦА статистически значимо влияли тяжестьдепрессии до начала терапии (суммарный балл MADRS) (p=0,01) и возрастдебюта заболевания (p=0,02).При анализе факторов, влияющих на эффективность терапии в группебольных депрессивными расстройствами с отсутствием полной ремиссии втечениепоследнихдвухлет,небылополученовзаимосвязисдемографическими факторами и такими клиническими характеристиками какдлительностьзаболевания,возрастначалазаболевания,психогенноепровоцирование, отягощенность соматической или психической патологией.Отрицательными предикторами эффективности терапии для данной группыбольных были наличие сенесто-ипохондрической симптоматики в структуредепрессивного синдрома (ОШ = 1,9 [1,1; 9,8]) и более высокий уровеньсуммарногобаллаантидепрессантомсMADRS(р=0,019).нейролептикомвКомбинированнаясреднихтерапиятерапевтическихдозахопределена положительным предиктором эффективности терапии хроническойдепрессии (ОШ = 2,6 [1,9; 31,4]).ВЫВОДЫ1.Психопатологическая структура депрессивных расстройств монополярноготеченияопределяетсядепрессивноговыраженностьюнастроения(тоски,итревогисоотношениемилисимптомовтоскливо-тревожногонастроения), анергии и ангедонии, которые в совокупности с соматовегетативными и когнитивными проявлениями формируют депрессивныйсимптомокомплекс.422.Социо-демографические, клинические и генетические характеристикиразлично влияют на психопатологические проявления депрессии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
