Диссертация (1139494), страница 32
Текст из файла (страница 32)
Основное содержание исследований, проведенных202в работе и посвященных анализу возможного влияния генетических маркеровчеловека на характер осложнений лечения ВИЧ-инфекции, составил пилотныйанализ нескольких таких маркеров в изучаемой когорте пациентов. Каждыйобразец ДНК, полученный от пациентов, тщательно сопоставлялся с клиниколабораторными данными; все информация была занесена в специально созданнуюдля этого базу данных.Анализ аллеля HLA-B*5701 методом SSP-ПЦР в указанной группепациентов проводили в рутинном порядке, пациентам, позитивным в данном видеанализа, не назначали ABC и его производные.
Частота этого аллеля висследованной группе составила около 3,0%; это значение находится в интерваледанных, полученных в большинстве стран Европы (в среднем 3%-8%), а также вРоссии (4,1%).Исследование маркеров G2677T/A, C3435T, C1236T проводили методомreal-time ПЦР, ранее разработанным и применявшимся в научных целях влаборатории вирусов лейкозов НИИ вирусологии им.
Д. И. Ивановского МЗ РФ.Мыпроизвелипопыткувоспроизведениянекоторыхрезультатов,полученных ранее в работах зарубежных авторов и имеющих противоречивыйхарактер [185, 186, 187, 188].По данным нашего исследования, частота 2677 генотипа GA составила12/303, генотипа GG - 96/303, генотипа GT - 123/303 и генотипа TT - 74/303, чтосоответствует типичному распределению среди представителей европеоиднойрасы (1-4%).Анализ возможности ассоциации этих генотипов проводили со следующимифенотипами: токсическое действие ИП, ЦНС-токсичность EFV, неэффективностьNFV, ферментопатии, липидемия, липодистрофия. Лечение ИП получали 181человек, EFV – 199 человек, NFV – 121 пациент.Анализ частоты генотипов rs2032582 (G2677T/A) и C1236T (rs1128503) висследуемой популяции не выявил ассоциации ни с одним из клиническизначимых фенотипов, что соответствовало данных большинству литературы,203полученных к моменту начала исследования.
Распределение генотипов иаллельная частота также не зависели от пола, возраста, показателя массы тела.При анализе частоты генотипов С3435T (rs1045642) в исследуемойпопуляции мы наблюдали тенденцию к более высокой частоте генотипа ТТ упациентов, испытывающих токсический эффект состороны ЦНС при леченииEFV, по сравнению с пациентами с другими генотипами (СС и СТ). Тем не менее,этот эффект не достигал статистически значимого уровня (p=0,09), вероятно,вследствие недостаточно большого объема выборки.Напротив, генотип СС варианта С3435T выявлялся чаще у пациентов сферментопатией, в сравнении с другими генотипами (СТ и ТТ), при этом уровеньдостоверности составил p=0,049 (без учета поправки на множественноесравнение).Таким образом, тенденции к ассоциации генотипов rs1045642 ТТ и СС стоксическим проявлением приема ИП и ферментопатией была обнаружена у 25%и 11% пациентов, соответственно.Целью пилотного исследования, проведенного на базе отдела молекулярноймедицины Каролинского института (Стокгольм 2014-2015 гг.), было изучениевозможности применения ассоциативных отношений между генетическимивариантами (однонуклеотидными маркерами) и риском прогрессированияинфекции либо развития побочных эффектов АРВТ: нейропатии, дислипидемии илиподистрофии.
Это исследование имеет возможность непосредственногоприменения в клинической практике: проведение генетического анализа передназначениемАРВТпозволитиндивидуализироватьтерапию,чтобудетспособствовать увеличению приверженности пациента к лечению, повышениюкачества жизни пациента и снижению побочных явлений.Для проведения нашего исследования были отобраны генетическиемаркеры, которые ранее были известны по ассоциации либо с прогрессированиемВИЧ-инфекции, либо с ответом на терапию или с побочными эффектами на204лечение в других популяциях. Дополнительно были использованы маркеры,ассоциированные с иммунным ответом и аутоиммунными заболеваниями.Тестирование генетических особенностей пациентов было проведено по 15однонуклеотидным полиморфизмам, 11 из которых оказались успешными.
Врезультаты работы были обнаружены следующие закономерности и ассоциации.- Среди исследованных пациентов наблюдалась ассоциация частоты аллелейчетырех генетических маркеров с липидодистрофией: rs3020450, rs10468473,rs5968255 и rs2575735.- Исследование также показало статистическую ассоциацию периферическойнейропатии с полиморфизмом rs5968255.Дополнительнобылпроведенанализфенотипов,связанныхсэффективностью применения ИП (сниженная эффективность ингибиторовпротеаз), а также некоторых других побочных эффектов лечения (симптомытоксичностиЦНСдополнительныхприприменениифенотипов,эфавиренза,способных влиятьферментопатия)на течениеизаболевания(наличие маркеров гепатита С, курение).Данные исследования показывают статистически значимое влияние генотипаrs10468473генаMAP2K4насниженнуюэффективностьнельфинавира.Индивидуумы с Т-аллелем, особенно в гомозиготном состоянии, статистическизначимо чаще имеют сниженную эффективность нельфинавира (p=0,0012 покритерию Пирсона).
Следует отметить, что частота эффекта была относительноневелика в исследуемой популяции (15/9%, из 170 случаев с известнойинформацией об эффективности нельфинавира).Была также отмечена ассоциация маркёра rs2575735 с симптомамитоксичности ЦНС при применении эфавиренза. Это осложнение наблюдалось у58(31,0%) пациентов из 187 зарегистрированных в нашем исследовании ихарактеризовалось необычной структурой с точки зрения ассоциации с генотипом.Наблюдалось более высокое число осложнений у пациентов с гетерозиготнымгенотипомСТ,тогдакакупациентовсгомозиготнымигенотипами205регистрировали это осложнение значительно реже (p=0,017 по критериюПирсона).Для пациентов, принимающих АРВТ впервые, нами был разработан иприменен метод консультирования на основе двухэтапной психоэмоциональнойподдержки и подготовки к началу приема сложной многокомпонентной терапии идинамической психоэмоциональной поддержки в процессе приема АРВТ.Сопоставление полученных результатов проведенного в двух группахисследованиясвидетельствуетотом,чтоприменениедвухэтапногоконсультирования при подготовке пациентов к началу АРВТ является важнымфактором, повышающим приверженность к терапии.
Оно существенно улучшаеткачество и продолжительность жизни пациентов, ответственность за собственноездоровье,формируетмотивациюиспособнопрепятствоватьразвитиюрезистентности к АРВТ.В процессе динамического мониторинга приема АРВТ у пациентов первойгруппы нами было отмечено, что наличие семьи и психологической поддержкиблизких придавали пациентам уверенность и как следствие способствовалисоблюдению приверженности лечению, в то время как отсутствие поддержки состороны членов семьи и доверительных отношений с лечащим врачом негативновлияли на приверженность и эффективность АРВТ в контрольной группепациентов.Консультирование перед началом АРВТ и поддержание стабильногопсихологического контакта между лечащим врачом и пациентом в процесселечения также позволило выяснить, что наличие неинфицированного партнераявляется существенным фактором, мотивирующим пациентов на соблюдениерекомендацийврача,иявляетсяважнымэлементомвподдержанииприверженности терапии ВИЧ-инфекции.Таким образом, на основании полученных результатов сравнительногоанализа эффективности АРВТ метод 2-х этапного консультирования, может бытьрекомендован к использованию в реальной клинической практике (наряду с206обязательнымклиническим,иммунологическимивирусологическиммониторингом).Оценивали влияние некоторых индивидуальных генетических, биохимических,психологическихиповеденческихособенностейнаэффективностьибезопасность приема АРВТ у 219 (68,6%) пациентов, находящихся на длительномамбулаторном наблюдении и получающих разные схемы терапии.Было проведено сравнение результатов в двух группах пациентов, в однойиз которых применялся индивидуальный подбор схем АРВТ на основе анализабиохимическихигенетическихособенностейпациентов.Вовремя«дотерапевтической» подготовки и динамического мониторинга процесса леченияупациентовпервойпсихологическиеигруппывыявлялиповеденческиеиучитывалиособенности,индивидуальныеспособныеповлиятьнаприверженность к терапии, ее эффективность и безопасность.В результате сравнения этих двух групп была выявлена более высокаяприверженность (91 % напротив 67%) к принимаемой схеме терапии в первойгруппе, где применялся персонифицированный подход к выбору схем АРВТ.Следствием этого явилось достоверно меньшее число (1,86% и 13,3%соответственно, Р<0,005) случаев прерывания/замены терапии в сравнениисгруппой, где был применен стандартный подход к выбору и мониторингу терапиина основе национальных клинических рекомендаций.Сравнительный анализ полученных результатов 2-х групп свидетельствуето том, что применение комплексного персонифицированного подхода кмониторингу и терапии ВИЧ-инфицированных пациентов эффективно снижает (с29,4% до 14,9%, Р<0,005) частоту проявлений побочных действий.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
