Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1139475), страница 4

Файл №1139475 Диссертация (Хирургическое лечение деструктивного туберкулеза легких у больных с множественной и широкой лекарственной устойчивостью микобактерий) 4 страницаДиссертация (1139475) страница 42019-05-31СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 4)

V., РФ, Москва, 2008г. [492]94,0Власова Н.А., Архангельск, 2010г. [32]90,0Филинюк О.В., РФ, 2011 г. [221]85,6Кривонос П.С., Беларусь, 2011г. [118]Bloss E., Латвия, 2010г. [288]21,379,0Sagwa E., Намибия, 2012г [444]45,1Гельберг И.С., Беларусь, 2013г. [41]82,1Алгамамбетова А.С., Казахстан, 2014г. [4]Лепшина С.М., Украина, 2014г. [123]38,018,3Bhushan В., Индия, 2014г. [284]Павлова М.В., РФ, Санкт-Петербург, 2015г. [163]Avong Y., Нигерия, 2015г. [277]81,233,644,0Сафарян М.Д., Геворкян А.П., Армения, 2015г.

[188]Wu S., Китай, 2016г. [518]82,757,3Ташпулатова Ф. К., Узбекистан, 2016г. [212]Токтогонова А.А., 2017г. [216]68,798,420Всвоюочередь,противотуберкулезныеполноценногоразвитиепрепаратыкурсапобочныхсоздаетхимиотерапии,ареакцийугрозудляперерывынапроведениявприемепротивотуберкулезных препаратов приводят к снижению эффективностилечения больных туберкулезом и дальнейшему нарастанию степенирезистентности.1.2 Механизмы развития лекарственной устойчивости микобактерийтуберкулезаВ микробиологии трактовка ЛУ основана на популяционном подходе, иопределяется как свойство отдельных изолятов, штаммов, субпопуляцийрасти и размножаться при концентрациях АБП, которые в стандартныхусловиях постановки теста подавляют основную часть популяции, аколичественной характеристикой ЛУ служит МИК препарата.

Развитиемолекулярнойгенетикиоткрыловозможностидляизучениягеновмикобактерии туберкулеза, контролирующих лекарственную резистентностьи механизмы ее развития. В царстве бактерий пусковым моментом дляформирования лекарственной устойчивости является изменения геномабактериальной клетки. Это происходит в результате спонтанных мутаций всобственном генетическом материале или путем приобретения бактериейновойгенетическойинформациипосредствомпереносамобильныхдетерминант лекарственной устойчивости – плазмид и транспозонов.Мутации приводят к модификации молекул, участвующих в биохимическихпроцессах взаимодействия антибактериальных препартатов с микробнойклеткой, в результате чего эффект препарата блокируется [190].Все известные на сегодняшний день биохимические механизмыантибиотикорезистентности можно подразделить на шесть групп [503, 358].1.

Модификация структуры чувствительных к действию антибиотиковмишеней. Структура мишеней действия АБП подвержена изменчивости в21результате спонтанных мутаций в кодирующих их генах или иныхгенетических событий. Часть таких изменений может привести к снижению(или утрате) способности мишени связываться с АБП. Например, изменениеструктурыбактериальныхгиразврезультатемутацийопосредуетрезистентность к хинолонам, РНК-синтетаз-резистентность к рифампицину,пенициллинсвязывающихбелков–кбета-лактамам,рибосом–каминогликозидам и макролидам2.

Энзиматическая инактивация АБП. Ферменты, опосредующиерезистентность, могут разрушать активный центр препаратов (β-лактамазы)или вызывать их модификации, приводящие к утрате биологическойактивности (таким путем инактивируются аминогликозиды, макролиды,левомицетин,клиндамицин).Такиемеханизмыинактивации(ферментативного разрушения или модификации) существовали у бактерий,продуцирующих антибиотики, задолго до начала использования этихвеществ в качестве медицинских препаратов. Вероятнее всего, онивыполнялифункцииантибиотика.Взащитыбактерии-продуцентапоследующемдетерминантыотсобственногорезистентностираспространились среди возбудителей инфекционных болезней у человека.

Вотличиеотантибиотиков,имеющихприродноепроисхождение,химиотерапевтические препараты микробной клеткой, как правило, неинактивируются.3. Активное выведение АБП из микробной клетки (эффлюкс).Известны, как минимум, четыре больших семейства транспортных систем,обеспечивающих активное выведение экзогенных веществ (в том числе иАБП) из бактериальной клетки. «Базовая» активность этих систем во многомопределяет уровень природной чувствительности бактерий к АБП.

Приактивациивыведениярезистентности.отмечаютформированиеприобретенной224. Снижение проницаемости микробной стенки. Этот механизмраспространен, в основном, среди грамотрицательных бактерий, обладающихвнешней мембраной и является наименее специфичным в отношении АБПразных групп (одна из причин формирования полирезистентных штаммов).Транспорт гидрофильных АБП внутрь микробной клетки осуществляетсячерез пориновые каналы. Эффективность транспорта (как и эффективностьэффлюкса) определяет уровень природной чувствительности бактерий кАБП.

При нарушении структуры пориновых каналов или их утратеэффективность транспорта АБП резко снижается, что проявляется вформировании устойчивости к нескольким классам препаратов.5. Защита мишени. Защита мишени относится к наименее изученныммеханизмамантибиотикорезистентности.Установлено,чтобактерииспособны синтезировать белки, предотвращающие связывание АБП смишенью, причем известно, что указанные белки связываются не с АБП, а смишенью действия и каким-то образом модифицируют ее. Ранее этотмеханизм был известен только для тетрациклинов, однако сравнительнонедавно он был описан и для хинолонов.Современные технологии молекулярно-генетических исследований,осуществление полногеномного секвенирования M. tuberculosis позволяюткартировать мутации, связанные с устойчивостью ко всем известным ПТП.По последним данным насчитывается 65 генов, ассоциированных с ЛУ M.tuberculosis к основным и резервным ПТП, а также к препаратам,находящимся в I–III фазах клинических испытаний [272, 328, 354, 503, 530].Все эти гены имеют хромосомную локализацию.Горизонтальный перенос генов посредством плазмид и транспозонов,являющийсяосновныммеханизмомраспространенияантибиотикорезистентности среди многих других видов микроорганизмов,для микобактерий нехарактерен.

Доминирующим путем формированияпопуляционной устойчивости M. tuberculosis считается селекция мутантных23особей, главным образом вследствие неадекватного лечения [530]. Чащевсего такая ситуация связана с отсутствием лабораторных данных поантибиотикорезистентности,атакжеперебоямисоснабжениемпротивотуберкулезными препаратами и низкой приверженностью пациентовк лечению.

Еще более усугубляет проблему то, что сформировавшиеся впроцессе лечения антибиотикорезистентные штаммы, способны далеераспространятся в популяции; в этом случае пациенты изначальноинфицируются ЛУ туберкулезом.Поданнымразныхавторов,винтактноймикобактериальнойпопуляции число клеток со спонтанными мутациями, детерминирущим ЛУ кразличным ПТП, находится в соотношении от 1х102–104 (к Z) до 1х107–109 (кR), к Fq –1х105-106 [219, 218, 226]. Число МБТ в очагах специфическоговоспаления составляет: 104–107 - в инфильтратах легочной ткани, 107–109 – вполостях распада, 104–106 – в лимфоузлах и других внелегочных очагах [400],что подразумевает присутствие ≈ от 10 до 10 000 резистентных клетоквозбудителя практически в любом очаге ТБ поражения.

При воздействииПТП чувствительная часть популяции подавляется, тогда, как устойчивыеособисохраняютжизнеспособностьиразмножаются.Приэтоммикобактериальная популяция в очаге поражения проходит циклы «паденияи подъема», в результате чего устойчивые особи становятся доминирующимив количественном отношении. Генетические детерминанты устойчивостизакрепляются в последующих генерациях, формируется изолят (штамм) срезистентным гено- и фенотипом [301, 401, 437, 438].Благодаря достижениям современной микробиологии и генетикимехаизмыразвитиялекарственнойустойчивостикотдельнымпротивотуберкулезным препаратам хорошо изучены.Устойчивость к изониазидуОколо 60-70% устойчивых к изониазиду штаммов M.

tuberculosis являютсямутантами по гену katG, кодирующим каталазу-пероксидазу - активатор24лекарства, в позиции S315T [290, 529]. Кроме того, устойчивость кизониазиду проявляется в результате мутаций в гене inhA, продукт которогоучаствует в биосинтезе миколовой кислоты [501], как в структурной, так и впромоторной области гена inhA [382], а также в гене бета-кетоацил-ACPсинтетазы KasA, участвующей в элонгации жирных кислот.

Ее инактивацияприводит к накоплению предшественников насыщенных жирных кислот[394].Устойчивость к рифампицинуЛекарственная устойчивость к рифампицину в основном (95% от всех RIFrизолятов) происходит в результате мутаций в определенном участке гена βсубъединицы ДНК-зависимой РНК полимеразы rpoB – рифампициновомкармане - регионе, определяющим устойчивость к рифампицину (RRDR,rifampicin-resistance determining region) [274]. Мутации устойчивости в генеrpoB влияют на функцию белка [266, 370]. Некоторые учёные считают, чтоустойчивость к рифампицину в большинстве случаев сопряжена сустойчивостью к другим противотуберкулезным препаратам, особенно сустойчивостью к изониазиду, а монорезистентность к рифампицину, вотличие от монорезистентности к изониазиду, выявляется гораздо реже.Устойчивость к рифампицину при использовании молекулярных методовдиагностики они называют суррогатным маркером МЛУ ТБ [483].Устойчивость к фторхинолонамМишенямифторхинолонов являютсятопоизомеразыIIтипа.Белкитопоизомераз необходимы для реализации топологии комплекса ДНК-Белокпри репликации, транскрипции и рекомбинации, и осуществляют введениедвухцепочечныхразрывовдляраспутыванияпетельДНК[300].Бактериальные клетки, как правило, содержат два класса топоизомераз IIтипа: ДНК-гираза и топоизомераза IV, но у M.

tuberculosis существует толькоДНК-гираза, которая является единственной мишенью для фторхинолонов икодируется двумя генами gyrA и gyrB [393,395]. Чаще всего мутации25устойчивости к фторхинолонам происходят в регионе QRDR (quinoloneresistance-determining region) гена GyrA [475] и намного реже в QRDRрегионе GyrB [428].Устойчивостькаминогликозидам(стрептомицин,канамицин,амикацин) и капреомицинуСтрептомицин оказывает влияние на процесс синтеза белка.

Характеристики

Список файлов диссертации

Хирургическое лечение деструктивного туберкулеза легких у больных с множественной и широкой лекарственной устойчивостью микобактерий
Свежие статьи
Популярно сейчас
Как Вы думаете, сколько людей до Вас делали точно такое же задание? 99% студентов выполняют точно такие же задания, как и их предшественники год назад. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6384
Авторов
на СтудИзбе
307
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее