Диссертация (1139475), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Впервые режимлечения туберкулёза комбинациями препаратов был применён в Эдинбурге(Великобритания) в 1959 году. На сегодня концепция полихимиотерапииобщепризнана во всех странах мира [200, 222, 229, 230, 240, 265, 273, 351,352, 403, 423, 452, 467, 471, 479, 486, 487, 502, 523, 532].Однако, не смотря на внедрение в практику ряда высокоэффективныхсредств, и особенно изониазида и его производных, их действенность сталаснижаться из-за появления случаев резистентности МБТ к препаратамданной группы [185].
В конце 80-х годов ХХ века были синтезированы15антибиотики группы фторхинолонов, часть из которых активна в отношенииМБТ [399, 525]. Это в очередной раз внушило надежду на преодолениефеномена лекарственной устойчивости, однако вскоре было описанопоявление резистентности и к этим препаратам.В начале 90-х годов проблема лекарственно-устойчивого туберкулёзаполучиламеждународноепризнание,когдавспышкитуберкулеза,вызванного МБТ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ),были зарегистрированы в Соединенных Штатах Америки (США) и странахЕвропы среди ВИЧ – инфицированных больных [286, 296, 297, 332, 363,462].С 90х годов до настоящего времени было создано и внедрено вклиническую практику ещё несколько противотуберкулезных препаратов соригинальным, отличным от существующих туберкулостатиков, механизмомдействия (бедаквилин, деламанил, линезолид) и, тем не менее, проблемалекарственной устойчивости и связанная с ней недостаточная эффективностьмедикаментозного лечения остается неразрешённой.Эксперты ВОЗ выделяют следующие виды ЛУ МБТ:1.
монорезистентность (mono - resistance)– устойчивость к одному ПТП;2. полирезистентность(poly - resistance) – устойчивость к 2-м и более ПТП,но не к сочетанию изониазада и рифампицина;3. множественная лекарственная устойчивость (МЛУ, MDR - multi drugresistance) – резистентность как минимум к сочетанию изониазида ирифампицина.
Введение термина МЛУ специалистами ВОЗ имеетпрактическое значение, т.к. при этом выделяется резистентность кнаиболее активным в отношении МБТ ПТП (изониазиду и рифампицину);4. пре – ШЛУ (pre – XDR, pre - extensive drug resistance) – устойчивость крифампицину, изониазиду и фторхинолонам/ или хотя бы к одному изследующих парентеральных препаратов: капреомицину, канамицину,амикацину.165. широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ, XDR - extensive drugresistance)-резистентностьМБТкрифампицину,изониазиду,фторхинолонам и хотя бы к одному из следующих парентеральныхпрепаратов: капреомицину, канамицину, амикацину.6. экстремальная (тотальная) лекарственная устойчивость (XXDR – extremaldrug resistance, TDR – total drug resistance) - лекарственная устойчивостьюко всем имеющимся в клиническом применении на современном этапепрепаратам основного и резервного ряда.При исследовании резекционного материала была описана такназываемаяскрытаялекарственнаяустойчивость,когдавкавернеопределяется резистентность к большему числу ПТП, чем в мокроте [38, 53,54, 207, 213].
Таким образом, реально оценить резистентность МБТ припроведении консервативного лечения не всегда представляется возможным.Важным является также выделение первичной и вторичной ЛУ МБТ.Первичная ЛР выявляется у впервые выявленных больных туберкулезом,ранее не принимавших ПТП, подразумевается, что больной заразилсяисходно резистентными МБТ [20, 72, 228, 439]. Вторичная (приобретенная)ЛУ наблюдается у больных с исходно чувствительными МБТ, у которых впроцессе химиотерапии (более 1 месяца) формируются резистентные МБТ[24, 62, 138, 228, 353, 439].Изучению причин формирования лекарственной устойчивости МБТпосвящено много отечественных и зарубежных исследований [59, 72, 138,139, 191, 295, 322, 417, 436, 530, 533].Наиболеечастымиклиническимиошибками,способствующимиразвитию вторичной лекарственной устойчивости, являются: прерывистыекурсы химиотерапии, отсутствие контроля за приемом ПТП, назначениеменее 4 ПТП в интенсивную фазу химиотерапии, введение только одногонового препарата в случае неэффективности предшествующей схемылечения [103, 114, 139].
Предшествующее неэффективное лечение считают17главным фактором риска развития МЛУ [22, 24, 113,153]. Существует такжемнение, что причины формирования ЛУ в индустриально развитых странахболее вероятно связаны с ошибками при разработке схем лечения; вслаборазвитых – с недостатком финансирования и применением менееэффективных, более дешевых лекарственных препаратов [448].Лекарственная устойчивость формируется в результате одной илинескольких спонтанных мутаций в независимых генах МБТ, происходящихпреимущественно при применении неадекватных схем химиотерапии.Эмпирическое назначение стандартной комбинации химиопрепаратов приналичии первичной лекарственной устойчивости, с последующей их заменой,а также прерывистые курсы терапии приводят к накоплению мутаций иявляются основной причиной развития мультирезистентности [341, 508].Ученые,занимающиесясовременнымипроблемамимировогораспространения лекарственно-устойчивых инфекционных заболеваний,отмечают,чтотеэмпирическимистраны,режимамикоторыеиспользуютантибиотикотерапии,рекомендациивынужденысэтирекомендации регулярно переписывать на протяжении последних несколькихдесятилетий,таккакпоследствиемтакойтерапииявляетсяростантибиотикорезистентности [333].
Сегодня в нашей стране, на основаниивыявленной с помощью лишь одного молекулярно-генетического скринингтеста лекарственной устойчивости к рифампицину, при отсутствии данных очувствительности ко всем остальным препаратам первого ряда, происходитсразу их замена на более слабые дорогостоящие и довольно токсичныхрезервные препараты (то есть практикуется эмпирический подход в выбореIV режима химиотерапии, назначаемого при МЛУ МБТ), что закреплено вфедеральныхметодическихрекомендацияхпосовершенствованиюдиагностики и лечения туберкулеза органов дыхания [174]. Хотя даже вофициальной статистике информационного бюллетеня ВОЗ (октябрь 2017г.)указано, что из выявленных в мире за 2016 год 600 000 новых случаев ТБ с18устойчивостью к рифампицину только в 490 000 случаях был МЛУ-ТБ (тоесть в 81,66%, а не в 100% случаев) [512].К сожалению, длительная химиотерапия туберкулеза достаточно частосопровождается лекарственными осложнениями и побочными реакциями[96, 258, 521].
В результате анализа данных публикаций за последние 15 лет,посвященных частоте лекарственных осложнений химиотерапии туберкулеза(таблица 1), выясняется, что при проведении химиотерапии, включающейПТП І ряда, частота нежелательных реакций колеблется от 5,6 до 53,0%,при использовании резервных препаратов - от 18,3 до 98,4% [35, 68, 136,212, 308, 337, 342, 361, 375, 387, 391, 492, 498, 499, 500, 524, 528].Таблица 1.
Частота лекарственных осложнений при лечении ПТП I рядаАвторы, год публикацииYee D., Канада, 2003г.[524]Gulbay B., Турция, 2005г.[342]частота лекарственныхосложнений при леченииПТП I ряда (%)8,48,3Вольф С.Б., Беларуссия, 2006г. [35]32,5Gholami K., Иран, 2006г.
[337]53,0Мишин В.Ю., РФ, Москва, 2007г. [136]5,6Javadi M., Иран, 2007г. [361]45,130,0Marra F., Канада, 2007г. [391]VieiraD., Бразилия, 2008 г. [499]Vaniyev E. V., РФ, Москва,2008г. [492]Vilariça A., Португалия, 2010г. [500]49,1Lorent N., Руанда, 2011г. [387]26,0Kurniawati F., Малазия, 2012г. [375]Damasceno G., Бразилия, 2013г. [308]Verma B., Индия, 2014 г. [498]15,8Данилов А.Н., РФ, Москва, 2015г. [68]33,6Zhang S., Китай , 2016г. [528]Ташпулатова Ф. К., РФ, Москва, 2016 г.[212]22,143,312,541,538,127,519При проведении химиотерапии ПТП резервного ряда, по даннымбольшинства публикаций (таблица 2), лекарственные осложнения возникаличаще [4, 32, 41, 118, 123, 125, 136, 163, 188, 208, 212, 216, 221, 277, 284, 288,413, 444, 455, 482, 492,518 ].Таблица 2.
Частота лекарственных осложнений при лечении ПТП резервногорядаЧастота лекарственных осложненийАвторы, страна, год публикациипри леченииПТП резерва(%)Стрелис А.К., РФ, Томск, 2003г. [208]89,1Ливчане Э., РФ, Москва, 2003г. [124]72,8Nathanson E., 2004г. [413]Torun E., Турция 2005г, [482]80,069,2Shin S., Томск 2007г. [455]Мишин В.Ю., РФ, Москва, 2007 г. [136]73,342,9Vaniyev E.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
