Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 515
Текст из файла (страница 515)
Когда патоген преуспевает в этом, он проносится по популяции губительной эпидемией. При таких обстоятельствах те немногие индивидуумы, которые производят новый белок МНС, способный связываться с антигеном видоизмененного патогена, имеют большое преимущество в борьбе за жизнь.
Кроме того, индивидуумы с двумя разными аллелями в любом из локусов белков МНС (гетерозиготы) имеют больше шансов сопротивляться инфекции, чем индивидуумы с идентичными аллелями в том же покусе, поскольку обладают большими возможностями представлять пептиды широкого спектра патогенов. Таким образом, данный отбор имеет тенденцию к приумножению и поддержанию болыпого разнообразия белков МНС в популяции. Подтверждение представления о том, что инфекционные болезни были движущей силой для полиморфизма белков МНС, было получено в ходе исследований в Западной Африке. В этом регионе индивидуумы с определенным аллелем МНС обладают пониженной восприимчивостью к серьезной форме малярии.
Хотя во всех остальных местах земного шара этот аллель редок, он встречается у 25 / населения Западной Африки, где распространена эта форма малярии. Если большее разнообразие белков МНС означает более высокую сопротивляемость инфекции, то почему мы все имеем так мало генов МНС, кодирующих эти молекулы? Почему мы не развили стратегии увеличения разнообразия белков МНС, к примеру, посредством альтернативного сплайсинга РНК или с помощью механизмов генетической рекомбинации, используемых для увеличения разнообразия антител и ТСК? Одна из причин ограниченного разнообразия белков МНС в организме индивидуума может состоять в том, что при всяком добавлении в ассортимент белков МНС нового экземпляра появляется необходимость устранять Т-клетки с ТСЙ, которые сильно связываются с собственными пептидами в комплексе с новым белком МНС, чтобы поддерживать аутотолерантность.
Устранение этих Т-клеток нейтрализовало бы преимущество от добавления нового белка МНС. Таким образом, число белков МНС, которые мы экспрессируем, как полагают, от- з Имеющиеся на конец 2012 года данные определенно указывают на то, что АИЕ является транскрипционным регулятором, непосредсщенно входящим в состав мультибелковых комплексов, напрямую регулирующих активность генов-мишеней АИЕ.
Следует также иметь в виду, что транскрипционное профилирование клеток тимусного эпителия обнаруживает в них мозаичную активность множества других тканеспецифических генов, которые не зависят от АИЕ и механизм эктопической экспрессии которых в тимусе вовсе не изучен. — Прим. род. 2440 Часть 5. Клетки в контексте их совокупности ражает равновесие между преимусцествами от представления широкого разнообразия чужеродных пептидов Т-клеткам и неудобствами от значительного урезания ассортимента Т-клеток в ходе негативной селекции в тимусе. Исследования нри помощи компьютерного моделирования подтверждают справедливость такого объяснения. Заключение Существует три различных в функциональном отношении основных класса Т-клеток. Цитотоксические Т-клетки напрямую убивают зараженные клетки, побуждая их подвергнуться апоптозу.
Т-хелперы помогают стимулировать В-клетки к выработке антител, цитотоксические Т-клетки — на умерщвление своих клеток-мишеней, дендритные клетки — к стимуляции Т-клеточных реакций, а макрофаги — к уничтожению микроорганизмов, которые проникли в них или же были поглощены ими. Наконец, регуляторные Т клетки подавляют активность эффекторных Т-клеток и дендритных клеток, в силу чего крайне важны для аутотолерантности. Все Т-клетки экспрессируют подобные антителам рецепторы клеточной поверхности (ТСВ), которые кодируются генами, собранными из многочисленных генных сегментов в ходе развития Т-клеток в тимусе.
ТСВ опознают фрагменты чужеродных белков, представленньсе на поверхности клеток хозяина в комплексе с белками МНС. Т-клетки активируются во вторичных лимфоидных органах антигенпрезентирующими клетками, которые экспрессируют на своей поверхности комплексы вида пептид — МНС, костимулирующие белки и различные молекулы межклеточной адгезии.
Наиболее действенные из таких антигенпрезентирующих клеток — дендритные клетки, которые специализированы для представления антигена и необходимы для активации наивных Т-клеток. Ключевую роль в представлении чужеродных белковых антигенов Т-клеткам играют белки МНС 1 и П классов: белки МНС 1 класса представляют анти- гены цитотоксическим Т-клеткам, а белки МНС П класса представляют их Т-хелперам и регуляторным Т-клеткам. Если белки МНС 1 класса экспрессируются на поверхности почти всех клеток позвоночных, то белки МНС П класса обычно ограничиваются теми типами клеток, такими как дендритньсе клетки, макрофаги и В-лимфоциты, которые взаимодействуют с Т-хелперами.
Белки МНС обоих классов имеют одну пептидсвязывающую бороздку, которая связывает маленькие пептидные фрагменты, полученные из белков. Каждый белок МНС может связывать большой набор пептидов, которые постоянно производятся внутри клетки за счет естественных процессов деградации белка. Однако белки МНС 1 класса главным образом связывают фрагменты, произведенные в цитозоле, в то время как белки МНС П класса главным образом связьсвают фрагменты, произведенные в эндоцитозных компартментах. После завершения формирования в клетке-мишени комплексы пептид — МНС выводятся на ее поверхность.
Те комплексы, что содержат какой-либо пептид, полученный из чужеродного белка, опознаются Т-клеточными рецепторами, которые взаимодействуют и с пептидом, и со стенками пептидсвязывающей бороздки белка МНС. Кроме ТСК Т-клетки экспрессируют корецепторы СР4 и СР8, которые в то же время распознают неполиморфные области белков МНС на поверхности антигенпрезентирующей клетки или клетки-мишени: Т-хелперы и регуляторные клетки зкспрессируют корецептор СР4, который 25.5. т-хелперы и активация лимфоцитов 2441 узнает белки МНС !1 класса, тогда как цитотоксические Т-клетки зкспрессируют корецептор С!)8, который узнает белки МНС ! класса.
В ходе развития Т-клеток в тимусе протекают процессы позитивной и негативной селекции, призванные сформировать ассортимент ТСгх. Эти процессы гарантируют, что выживать и созревать будут только Т-клетки с потенциально полезными рецепторами, в то время как все остальные будут умирать в результате апоптоза. Сначала проходят положительную селекцию такие Т-клетки, которые могут реагировать на пептиды в комплексе с собственными белками МНС, а загнем уничтожаются те Т-клетки из зтпой группы, которые могут сильно реагировать на собственные пептиды в комплексе с собственными белками МНС.
Т-хелперы и цитотоксические Т-клетки, которые покидают тимус с рецепторами, способными реагировать со «своичи» антигенами, устраняются, функционально инактивируются или активно подавляются в момент распознания «своих» антигенов на неактивированных дендритных клетках. 25.5. Т-хелперы и активация лимфоцитов Т-хелперы, по всей видимости, самые важные из клеток системы приобретенного иммунитета, ибо оии необходимы для протекания почти всех реакций приобретенного иммунитета. Оии помогают активировать В-клетки для выделения антител и помогают макрофагам уничтожать поглощенные патогепы. Кроме того, оии (по крайней мере отчасти) способствуют активации цитотоксических Т-клеток для умерщвления зараженных клеток-мишеней, стимулируя деидритиые клетки, чтобы те активировали наивные цитотоксические клетки более эффективно.
Как об этом драматично свидетельствуют данные о больных СПИДом, без Т-хелперов мы ие можем защитить себя даже от тех микробов, которые в норме абсолютно безвредны. Однако сами по себе Т-хелперы могут начать функционировать только в том случае, если они будут активироваиы и превратятся в эффекториые клетки. Наивные Т-хелперы активируются иа поверхности деидритиых клеток, которые, в свою очередь, активируются в ходе реакций врожденного иммунитета, вызываемых инфекцией. Наряду с этим, реакции врожденного иммунитета, в основном через активироваииые деидритиые клетки, задают тип эффекториых клеток, которые будут развиваться из Т-хелперов, тем самым определяя характер вызываемых иммуииых реакций. В этом заключительном разделе мы обсудим многочисленные сигналы, помогающие активировать Т-клетку, и поговорим о том, как, будучи активироваииым для превращения в эффекториую клетку, Т-хелпер начинает помогать активировать другие клетки.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
