Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 514
Текст из файла (страница 514)
Чтобы суметь это сделать, дендритпые клетки прибегают к процессу так называемой кросспрезеитации, который начинается, когда они фагоцитируют фрагменты зараженных вирусом клеток. Затем они активно транспортируют вирусные белки из фагосомы в цитозоль, где они деградируются в протеасомах; далее полученные фрагменты вирусных белков транспортирукзтся в просвет ЭР, где загружаются на собираюшиеся белки МНС 1 класса.
Кросспрезентация в дендритных клетках служит также и средством активации цитотоксических Т-клеток против опухолевых антигенов раковых клеток и против белков МНС пересаженных чужеродных органов. В связываюшей бороздке большинства белков М НС 1 и П классов, выставленных на поверхности клетки-мишени, находятся пептиды, полученные из собственных белков. В случае белков МНС 1 класса фрагменты главным образом происходят из деградированных цитозольных и ядерных белков. В случае белков МНС П класса они в основном происходят из деградированных белков, которые появляются в плазматической мембране или во внеклеточной жидкости и эндоцитируются.
Лишь малая доля из приблизительно 1Оз белков МНС П класса, находящихся на поверхности антигенпрезентируюшей клетки, бывает связана с чужеродными пептидами. Однако этого вполне достаточно: даже одна-единственная копия комплекса пептид — МНС на поверхности дендритной клетки способна активировать Т-хелпер с ТСК, связывающим такой комплекс с достаточно высоким сродством. 25.4.14. Потенциально полезные Т-клетки отбираются в тимусе Мы видели, что Т-клетки узнают антиген, связанный со с собственными белками МНС, но никак не в комплексе с чужеродными белками МНС (см.
рис. 5.57): то есть Т-клетки демонстрируют МНС-рестрикцию. Эта рестрикция является результатом процесса позитивной селекции во время развития Т-клеток в тимусе. В ходе этого процесса незрелые Т-клетки ( ти,чоцигпы), способные узнавать чужеродные пептиды, презентированные собственными белками МНС, отбираются для выживания и созревания, в то время как остальные (а их большинство), которые были бы бесполезны для животного, подвергаются апоптозу. Таким образом, МНС-рестрикция — это приобретенное свойство иммунной системы, которое проявляется, по мере того Т-клетки развиваются в тимусе.
Самый прямой способ изучения процесса селекции состоит в том, чтобы отслеживать путь дифференцировки группы развивающихся Т-клеток с известной специфичностью. Этого можно достичь, используя трансгенных мышей, которые экспрессируют определенную пару перестроенных а и 1) генов ТСК, полученных от клона Т-клеток с известной специфичностью к антигену и к белку МНС. Такие эксперименты показывают, что трансгенные Т-клетки созревают в тимусе и заселяют вторичные лимфоидные органы только в том случае, если трансгенная мышь экспрессирует такую же аллельную форму белка МНС, что и узнаваемая трансгенным ТСК. Если мышь не экспрессирует соответствующий белок МНС, то 2436 Часть 5.
Клетки в контексте их совокупности Клетки, подвергаемые позитивной селекции, первоначально экспрессируют оба корецептора (и СР4, и СР8) — это необходимо для процесса отбора: без корецептора СР4 не смогут развиться Т-хелперы и регуляторные Т-клетки, а без корецептора СР8 не смогут развиться цитотоксические Т-к.летки.
В дальнейшем развитии цитотоксические Т-клетки теряют корецептор СР4, а Т-хелперы и регуляторные Т-клетки теряют корецептор СР8. Позитивная селеция оставляет после себя одну серьезную проблему. Если развивающиеся цитотоксические Т-клетки и Т-хелепры с рецепторами, которые опознают собственные пептиды, ассоциированные с собственными белками МНС, созревали бы в тимусе и мигрировали к периферическим лимфатическим тканям, то они могли бы нанести вред организму.
Во избежание такой катастрофы необходимо, чтобы в тимусе происходил процесс негаьеиыной селекции. 25.4.15. Большинство развивающихся цитотоксических Т-клеток и Т-хелперов, способных к активации комплексами собственных ййНС-пептидов, уничтожается в тимусе Как упоминалось ранее, фундаментальная особенность системы приобретенного иммунитета состоит в том, что она может учиться отличать «своих» от «чужих» и обычно не реагирует против собственных молекул. Важным механизмом в достижении такого состояния иммунологической аутотолерантности служит удаление в тимусе развивающихся аутореактивных цитотоксических Т-клеток и Т-хелперов— то есть Т-клеток, ТСВ которых взаимодействует с комплексом собственного пептида и собственного белка МНС достаточно сильно для того, чтобы такое взаимодействие приводило к активации.
Поскольку, как мы обсудим позже, для развития реакции на антиген большинству В-клеток требуется содействие Т-хелперов, устранение аутореактивных Т-хелперов помогает гарантировать также и то, что всякие аутореактивные В-клетки, уклонившиеся от механизмов, отвечающих за индукцию толерантности В-клеток, будут безопасны для организма (см. рис, 25.13). Перед обсуждением процесса негативной селекции, приводящего к удалению аутореактивных Т-клеток в тимусе, полезно будет порассуждать о смысле двухступенчатой системы, приводящей к отбору небольшой фракции развивающихся Т-клеток, экспрессирующих ТСВ, которые связываются с собственными белками МНС, несущими собственные пептиды, но отнюдь не сильно, а слабо.
Как показано на рнс. 25.63, считается, что создание большого ассортимента таких Т-клеток гарантирует, что по крайней мере несколько Т-клеток будет способно сильно связываться с комплексом из чужеродного пептида с таким же белком МНС, тем самым запуская приобретенный иммунный ответ. Однако недостаточно, конечно, лишь того, чтобы в тимусе отбирались Т-клетки, которые опознают «свои» белки МНС; в ней должны также отсеиваться цитотоксические Т-клетки и Т-хелперы, которые могли бы активироваться «своими» белками МНС в комплексе со «своими» пептндами в периферических органах лимфатической системы. Общая цель может быть достигнута 1) гарантированной смертью цитотоксических Т-клеток и Т-хелперов, которые сильно связываются с комплексами собственных пептидов с собственным МНС в тимусе, 2) выживанием тех, что связываются с ними слабо и 3) допущением смерти тех, что не связываются вообще.
Процесс 2 составляет главное звено только что рассмотренной нами позитивной селекции. Процесс 1 называют негативной селекцией или клональной делецией; она протекает в тимусе (см. рис. 25.13). Как 4$.'4;Тчсявувги'и ббпр МЙЕ, Рис. 25.63. Схематическое изображение того, как ТСЯ, отобранный в ходе селекции в тимусе по той причине, что он слабо связывается с собственным белком МНС в комплексе с собственным пептидом, может сильно связаться с тем же белком МНС в комплексе с чужеродным пептидом. Поскольку собственный пептидный комплекс дает слабое сея- В';, '~ 1 1'; зывание и в тимусе не имеется никакого чужеродного пептида, Т-клетка, экспрессирующая этот ТСя, свой г '!:::;=;.;!:,:~~' :„',":" Ф' пРойдет позитивнУю селекцию в тимУсе и избежит пе'"""д .„-:, ""' пепг д ~1Я ",.' негативной селекции.
свой белок МНС в процессе 1, так и в процессе 3 клетки умирают апоптозом (рггс. 25.64). сВ11ВЦВАние СИЛЬНОЕ Наиболее убедительные данные " „- В ПЕрь)аЕрИЧЕОКОМ слАВОЕ,: в пссчьзу негативной селекции в тимусе ВТЙычгОЕ .:ОРГДИЕ ' ' ЙИМФДТИЧЕСКОЙ были получены опять же из эксперимен Вистемы тов с трансгенными мышами. Например, введение трансгенов, кодирующих ТС1с, которые распознакгт специфический л.и мужского пола пептидный антиген, приводит к появлению большого числа зрелых Т кчеток, экспрессирующих трансгенный рецептор, и в тимусе, и в периферических органах лимфатической системы самок мышей, которые не экспрессируют этот пептид. Тогда как очень немногие из нях обнаруживаются у самцов, у которых эти клетки умирают в тимусе прежде, чем получат шанс созреть.
Как и в случае позитивной селекции, для осуществления негативной селекции необходимо взаимодействие ТСК и корецептора С1)4 или СП8 с соответствуюшим белком МНС. Однако, в отличие от п<ыитивной селекции развивающихся Т хелперов и цитотоксических Т клеток, которая происходит главным образом на поверхности эпителиачьных клеток в коре тимуса, негативная селекция этих клеток происходит в мозговой области тимуса, главным образом на поверхности дендритных клеток, которые представляют собой потомков клеток, мигрировавших в тимус из костного мозга. 25.4Л б.
Некоторые оргаиспецифичные белки эктопимески экспрпссирунэтся В мпдуппяриой вонВ тимусп После открытия негативной селекции развивающихся Т-клеток в тимусе иммунологи задавались вопросом о том, каким образом Т клетки избегают реакций против тех из собственных белков, *гго не присутствуют в тимусе в качестве образца Одним нз объяснений служит тот факт, что некоторые потенциально аутореактивные Т-клетки удаляются или функционально инактивируются после того, как покидают тимус. Это происходит, когда такие клетки опознают собственные пептиды, связан ные с белками МНС на поверхности дендритных клеток, которые не были активи рованы патогенами и поэтому не обеспечивают надлежащих сигналов к активации. Это может также произойти посредством регуляторных Т клеток на периферии, которые подавляют активность некоторых аутореактивных эффекторных Т клеток. Эти два механизма служат примерами периферической толерантности, потому что.
в отличие от удаления Т клеток в тимусе 1центральная толерантность), они проявляют себя уже после того, как Т клетки покинут тимус (см. рис. 25.13). Л п- . с и---.... 25.4.Т-клетки и белки МНС 2439 числе инсулина, зависит от ядерного белка, названного ауптоимлунныч !зегулятором (А1ЙЕ, аи(отттипе геди!а(ог), который целенаправленно экспрессируется в тех же эпителиальных клетках медуллярной зоны тимуса. Инактивация гена, кодирующего А1КЕ в организме мыши или человека, приводит к серьезному системному аутоиммунному заболевшгию, что показывает всю значимость А1ЙЕ-зависимой центральной толерантности к по крайней мере некоторым тканеспецифичным собственным белкам. Каким образом А1КЕ осуществляет такую эктопическую экспрессию генов в мозговом веществе тимуса, остается загадкой'. 25.4Л 7.
Функция белков МНС объясняет присущий им полиморфизм Роль белков МНС в связывании чужеродных пептидов и представлении их Т-клеткам помогает обьяснить богатый полиморфизм этих белков. В эволюционной войне между патогенами и системой приобретенного иммунитета патогепы стремятся изменять свои антигены, чтобы избежать связывания с белками МНС.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
