Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 509
Текст из файла (страница 509)
Эффекторные В-клетки, напротив, выделяют антитела, которые могут действовать вдали от них. Эффекторные Т-клетки непосредственно взаимодействуют с другими клетками организма, которые они либо убивают (как например, в случае зараженной клетки хозяина), либо о чем-то им сигнализируют (как например, в случае В-клетки или макрофага). Такие клетки хозяина мы будем называть клетками-мишенями. Однако поскольку, для того чтобы Т-клетка могла опознать такие клетки-мишени, 25.4.Т-клетки и белки МНС 2411 они должны представить на своей поверхности антиген в связке с белком МНС, их также можно считать антигенпрезентируюшими клетками. Известно три основных класса Т-клеток; цитотоксические Т-клетки (Т-киллеры), Т-хелперы и регуляторные (супрессорные) Т-клетки.
Эффекторные цитопгоксические Т-клетки непосредственно убивают клетки, зараженные вирусом или каким-либо иным внутриклеточным патогеном. Эффекторные Т-хелперы помогают стимулировать реакции других клеток — главным образом, макрофагов, дендритных клеток, В-клеток и цитотоксических Т-клеток. Эффекторные регг)ляторные Т-клетки подавляют активность других клеток, в особенности аутореактивных эффекторных Т-клеток. В этом разделе мы поговорим о трех основных классах и о присущих им функциях.
Мы расскажем о том, как они опознают чужеродные антигены на поверхности антигенпрезентируюших клеток и клеток-мишеней, и обсудим ключевую роль белков МНС в процессе опознавания. Наконец, мы опишем процесс отбора Т-клеток в ходе их развития в тимусе, гарантирующий, что только клетки с потенциально полезными рецепторами останутся жить и созреют. Итак, мы начинаем с рассмотрения природы рецепторов на клеточной поверхности, с помощью которых Т-клетки опознают антигены. 25.4.1. Т-клеточные рецепторы (ТСЙ) представляют собой антителоподобные гетеродимеры Поскольку Т-клеточный ответ зависит от прямого контакта с антигенпрезентируюшей клеткой или с клеткой-мишенью, Т-клеточиые рецепторы (Т сеП гесер1огэ, ТСЙ), в отличие от вырабатываемых В-клетками антител, сушествуют только в мембраносвязанной форме и не секретируются.
По этой причине ТСК было очень трудно выделить в чистом виде, и только в 1980-е гг. исследователи смогли определить их молекулярную структуру. ТСК напоминают собою антитела. Они состоят из двух связанных дисульфидными связями полипептидных цепей, каждая из которых содержит два 1я-подобных домена — один вариабельный и один константный (рис. 25.43, а). Более того, посредством рентгеноструктурного анализа была определена трехмерная структура внеклеточной части ТСК, которая показала немалое сходство с плечом У-образной молекулы антитела (рис. 25АЗ, б).
ТСК большинства Т-клеток состоят из одной оцепи и одной 13-цепи. Генетические локусы, кодирующие а- и 1)-цепи, расположены на разных хромосомах. Подобно локусу тяжелой цепи антител, локусы ТСК содержат отдельные )г-, сги )-генные сегменты (или, в случае локуса оцепи, только )г- и )-генные сегменты), которые объединяются посредством сайт-специфической рекомбинации в процессе развития Т-клеток в тимусе. За одним исключением, все механизмы, используемые В-клетками для создания разнообразия антител, используются и Т-клетками для создания разнообразия Т-кеточных рецепторов.
В частности, они используют ту же Ч(Г))3-рекомбиназу с рассмотренными нами ранее белками КАО. Единственный механизм, не задействованный для создания разнообразия ТСКэ, — это механизм соматического гипермутирования, приводимый в действие антигеном. Таким образом, сродство рецепторов, как правило, низкое(К,. = 1Оз-1От литр/моль), хотя Т-клетки с максимальной аффинностью предпочтительно отбираются антигеном в число клеток памяти. Т-клетки могут частично компенсировать свое низкое сродство повышенной авидностью, которая имеет место, когда многочисленные ТСК одновременно связываются с многочисленными мембраносвязанными лигандэми 25.4.т-клетки и белки МНС 241 5 дущих к ее инактивации или апоптозу, и 2) могут активировать регуляторные Т-клетки на подавление активности аутореактивной Т-клетки.
Перед обсуждением роли белков МНС в представлении антигена Т-клеткам мы рассмотрим функции Т-клеток трех основных классов. 25.4.3. Эффекторные цитотоксические Т-клетки побуждают зараженные клетки-мишени убивать самих себя Цитотоксические Т-клетки защищают позвоночных животных от внутриклеточных патогенов, таких как вирусы, некоторые бактерии и паразиты, которые размножаются в цитоплазме клетки хозяина, где они ограждены от действия антител. Цитотоксические Т-клетки выполняют свою миссию, убивая зараженную клетку прежде, чем микробы смогут размножиться н покинуть зараженную клетку, с тем чтобы заразит» соседние клетки.
Как мы увидим позже, внутриклеточные микробы могут быть опознаны Т-клетками, потому что клетки позвоночных имеют механизмы для презентации фрагментов внутриклеточных белков на своей поверхности, где те связываются с белками МНС. Как только цитотоксическая Т-клетка будет активирована зараженной антигенпрезентируюгдей клеткой и превратится в эффекторную клетку, она может убить любую клетку-мишень, несущую тот же патоген. Сначала эффекторная цитотоксическая Т-клетка опознает с помощью своих Т-клеточных рецепторов микробный антиген, связанный с белком МНС на поверхности зараженной клетки-мишени.
Это приводит к перестройке цитоскелета Т-клетки и направлению ее убивающего аппарата на клетку-мишень (рис. 25.46). Такая направленность достигается, когда ТСЙ активно агрегируют — наряду с различными корецепторами, молекулами адгезии и сигнальными белками — в участке контакта Т-клетки с клеткой-мишенью, образуя имлунологический синппс. Подобный синапс формируется и когда эффекторный Т-хелпер взаимодействует со своей клеткой-мишенью.
Благодаря этой особенности эффекторные Т-клетки избегают распространения своих сигналов на соседние клетки. Связавшись со своей клеткой-мишенью, зффекторная цитспоксическая Т-клетка может использовать одну из двух стратегий ее умерщвления, обе из которых основаны на побуждении клетки-мишени убить саму себя апопто:юм (мы говорили об этом в главе 18). В процессе убийства зараженной клетки-мишени цитотоксическая Т-клетка обычно высвобождает порообразующий белок — так называемый перфорин, — гомологичный компоненту С9 системы комплемента (см.
рис. 24.49). В цитотоксической Т-клетке перфорин хранится в секреторных везнкулах и высвобождается посредством локального экзоцитоза в точке контакта с клеткой-мишенью. Затем перфорин гюлимеризуется в плазматической мембране клетки-мишени, образуя трансмембранные каналы. В секреторных пузырьках содержатся также сериновые протеазы, которые, как полагают, входят в цитозоль клетки-мишени через перфориновые каналы. Одна из протеаз, называемая гранзимом В, активирует проапоптический белок ВЫ из семейства Вс12, производя усеченную форму этого белка, названную гВи(; затем 1Ви) высвобождает из митохондрий цитохром с, запуская протеолитический каспазный каскад, который убивает клетку путем апоптоза (обсуждалось в главе 18) (рис.
25.47, а). Мыши с инактнвированным геном перфорина не могут вырабатывать патоген-специфические цитотоксические Т-клетки и проявляют повышенную восприимчивость к некоторым вирусным и внутриклеточным бактериальным инфекциям. я 5 мкм 10 ыкм а) Рис. 25.46. Эффекториые цитотоксические Т-клетки, убивающие клетки-мишени в культуре. а) На электронном микрофотоснимке показана эффекторная цитотоксическая Т-клетка, связывающаяся со своей клеткой-мишенью. Цитотоксические Т-клетки были получены от мышей, иммунизированных клетками- мишенями в лице чужеродных опухолевых клеток. б) На электронном микрофотоснимке показана цитотоксическая Т-клетка и убитая ею опухолевая клетка.
В отличие от картины, наблюдаемой в культуре, в организме животного убитая клетка-мишень была бы фагоцитирована соседними клетками задолго до того, как могла бы быть разрушена представленным на снимке образом. в) Иммунофлуоресцентная микроскопия Т-клетки и опухолевой клетки после окрашивания антителами к тубулину. Обратите внимание, что центросома Т-клетки расположена в точке межклеточного контакта с клеткой-мишенью— иммунологическом синапсе. Секреторные гранулы в Т-клетке (не видны) сначала транспортируются по микротрубочкам к центросоме, которая после этого перемещается к синапсу, доставляя гранулы туда, где они могут выпустить свое содержимое. См. также рис. 16.103. (Снимки о и б заимствованы из О.
2авцгу ет а!., Еиг. 1 )гллшло!. 5: 818-822, 1975. С любезного разрешения )оьп уи)еу и 5опз, )пс. Снимок в воспроизведен из В. Ое)вег О. Возеп апс(б. Вег)ге l Сев Вю! 95: 137-143, 1982. С великодушного дозволения Тае йос)се(е))ег Оп)чегету Ргем.) Согласно второй стратегии умерщвления клетки мишени, цитотоксическая Т клетка активирует в ней вызывающий смерть каспазиый каскад косвеииым образом. Гомотримериый белок иа поверхиости цитотоксической Т клетки, пазы. вающийся газ-литаид (СР951 ), связывается с траисмембраииыми рецепториыми белками иа клетке мишени, называемыми газ (Сзз95). Это связывание приводит к видоизменению белков Раз таким образом, что их сгруппированные цитозольиые хвосты образуют комплекс с прокаспазой-8 при участии адапториого белка.
Это приводит к активации молекул прокаспазы 8. которые запускают каспазиый каскад, ведущий к апоптозу (рис. 25А7, 6). 25.4.4. Эффекторные Т-хелперы помогаизт активировать прочие клетки систем врОжденноГО и приОбретеннОГО имм)гнитета В отличие от цитотоксических Т клеток, Т-хелперы играют важнейшую роль в защите оргаиизма как от виеклеточиых, так и от виутриклеточиых патогеиов. Во первых, оии помогают сптмулировать В клетки к выработке антител, которые, в свою очередь, помогают обезвреживать или уничтожать виеклеточиые патогеиы и их токсичные продукты.
Во вторых, оии стимулируют макрофаги к уничтожению любых виутриклеточиых патогеиов, размножающихся внутри их фагосом, иа цито- а) Г]врфарин-зависимый киплинг кгюпш'-мюз мни эффекторная цитотоксическая Т-клетка собранный перфориновый :у" ' канал :Та . та. перфорина ((вит '„'"«чргг лротеазы гг клетка-мишень апоптотическая клетка-мишень эффекторная цитотоксическая Т-клетка акгивирозаннай , прока«паза-В :г„/, — ~],ф') апоптотическая клетка-мишень клетка-мишень Рис. 25.ВУ.
Две стратегии, позволяющие эффекторным цитотоксическим Т-клеткам убивать свои клетки- мишени. В обоих случаях Т-клетка должна войти в контакт с клеткой-мишенью, чтобы убить ее, и одна- единственная цитотоксическая Т-клетка может убить много клеток-мишеней одну за другой. о] Цитатоксическая Т-клетка (Тс) выпускает на поверхность зараженной клетки-мишени перфорин и протеолитические ферменты посредством локального экзоцитоза. Высокая концентрация ионов Саы во внеклеточной жидкости заставляет перфорин собираться в траноиембранные каналы в плазматичесной мембране клетки-мишени. Полагают, что эти каналы позволяют пратеалитическим ферментам проникать в цитозаль клетки-мишени.
Один из ферментов, а именно гранзим В, расщепляет белок В]б с образованием ею укороченной формы тВИ, которая высвобождает из митохондрий цитохром с, необходимый для запуска каспазного каскада, ведущего к апоптозу. б) Гомотримерный Раз-лиганд на поверхности цнютоксической Т-клетки связывается с белком Газ на поверхности клетки мишени и активирует его.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
