Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 512
Текст из файла (страница 512)
25.52. Трехмерная структура белка МНС! класса человека, определенная с помощью рентгеноструктурного анализа кристаллов внеклеточной части его молекулы. До процедуры кристаллизации внеклеточная часть белка была отщеплена от трансмембранного сегмента протеолитнческим ферментом (папаином). а] Оба домена, расположенные ближе всего к плазматической мембране (а - и (),-микроглобулин), сходны с типичным!8-доменом [см. Рис, 25.34), в то время как два домена, наиболее удаленные от мембраны (ат и а ), весьма подобны друг другу и вместе формируют в верхней части молекулы бороздку, связывающую пептид. б) Вид сверху на пептидсвязывающую бороздку.
Маленькие пептиды, выделенные совместно с белком МНС, показаны схематично. (Р 1 В)огмпап ет а[., Я[атиге 329: 506-512, 1987. С любезного разрешения Масгпдап Ри)гйз[гегз 1тг(.) (3-пист Рис. 25.53. Пептид в бороздке белка МНС ! класса. Схематическое изображение бороздки, вид сверху. Ленточное изображение бороздки белка МНС показано серым; бороздка образована доменами ат и ид белка (см. рис.
25.50, а и 25.52, а). Основная цепь связанного пептида показана желтым, атомы углерода в ней — черным, атомы кислорода — красным, а атомы азота — синим; Н-конец пептида находится слева. Обратите внимание, что концевые амино- и карбоксильная группы основной цепи пептида связаны посредством водородных и ионных связей (очерчены пунктирными сон им ил о ноя ми) с боковыми цепями инвариантных аминокислот белка МНС на концах бороздки (показаны полностью). Боковые цепи некоторых аминокислот пептида, хотя и не показаны на этом рисунке, связаны с вариабельными (полиморфными) аминокислотами бороздки, в то время как другие направлены наружу и мокнут быть узнаны молекулой ТСй на цитотоксической Т-клетке.
(С любезного разрешения Ран! Тгачегз.) по всей длине бороздки (рис. 25.54). Как и в случае белков МНС 1 класса, боковые цепи других аминокислот ггепт ила или связываются с полиморфными аминокислотами белка МНС вдоль бороздки, или направлены наружу для узнавания Т клеточных рецепторов Т хелперов или регуляторных Т клеток. Бороздка белков МНС П клас са может вместить более разнородный набор пептидов, чем бороздка белков МНС 1 класса. Таким образом, хотя любой человек вырабатывает белки 11 класса лишь небольшого числа разновидностей (каждая со сноей уникальной связывающей пептид бороздкой), в своей совокупности зти белки могут связывать и презентировать огромное разнообразие чужеродных пептидов Т-хелперам, которые играют ключевую роль почти что во всех реакциях приобретенного иммунитета.
Рис. 25.54. Пептид, связанный в бороздке белка МНС г! класса. Схематическое изобра- ч ) Раза жение схоже с представленным на рис. 25ДЗ. 45) " '- Бороацкаобразованан-концевымидоменами втт а- и ()-цепей (ат и ()т — см. Рис, 25.50, б). Об- ратите внимание, что пептид выходит за края бороздки и что его основная цепь связана водородными связями, распределенными по длине пептида, с боковыми цепями инвари- антных аминокислотв бороздке. (С любезного разрешения Ран! Тгауегз.) рзэгч связывающая пептиды бороздка 2426 >::' ЧаСть)5;КЛЕЧКИ 'В К>вч твхйтЕ Ик СОВба)ГйНОСТИ При помощи ренттеноструктурного анализа комплексов, образованных между растворимым ТСК и растворимым белком МНС с пептндом в его связывающей бороздке, был установлен способ, с помощью которого ТСК распознаег комплекс вида пептид — МНС.
Растворимые белки для этих экспериментов Г>ыли получены благодаря технологии рекомбинантной ДНК. Во всех изученных случаях ТСК ложился на пептидсвязывак>щую бороздку по диагонали и связывался через свои гипервариабельные петли Ъ'„и Ъ' и со стенками бороздки, и с пептидом Грнс. 25.55). В настоящее время растворимые комплексы вида пептид — молекула МНС широко применяются для обнаружения Т клеток с определенной специфичностью; обычно они сшиты перекрестными связями в тетрамсры, так что могут связываться с че тырьмя ТСК на поверхности Т клетки тдостигая высокой авидности).
белок МНС 1 класса + пептид р,-микроглобулин пептид гивер"; Ч».:Ч вариабельные » з петли :С„,С„ пептид рецептор Т-кпеток ч. а) а-цвпь белка МНС! класса Рис. 25.55. Взаимодействие Т-клеточного рецептора с вирусным пептидом, связанным с белком МНС! класса. а) Схематическое иэображение гипервариабельных петель доменов Ч„н Ч Т клеточного рецептора, взаимодействующих с пептидом и со стенками пептидсвязывающей бороздйи белка МНС.
Обратите внимание, что с пептидом преимущественно взаимодействуют третьи гипервариабельные петли, которые наиболее вариабельны, тогда как со стенками пептидсвязывающей бороздки преимущественно связываются прочие гипервариабельные петли. 6) Изображение »следа» Ч-доменов (голубой) и гипервариабельных петель (глемно-синий) рецептора на пептидсвяэывающей бороздке, полученное посредством рентгеноструктурного анализа. Домен Ч„покрывает Н-концевую половину пептида, в то время как домен ЧЗ покрывает его С-концевую половину. Обратите внимание, что рецептор ориентирован по диагонали к связывающей пептиды бороздке. (Изображение 6 переработано нз О. Н. Пагьосз> ет а)., Я>атиге 384: 134-141, 1996.
С любезного разрешения Масгпаап Риыаьегз Пгь) 25.4Л О. Белки МНС ломогам>т направлять Т-клетки к соотаетстВ)лозщим мишеням Практически все содержащие ядро клетки позвоночных экспрессируют белки МНС 1 класса. Предполагают, что это нужно для того, чтобы эффекторные цитотоксические Т клетки были способны нацелиться и убить любую клетку организма, за раженную внутриклеточным патогеном, таким как вирус.
Распространение же белков МНС й класса ограничено преимущественно клетками, которые собирают чужеродные антнгены из внеклеточной жидкости и взаимодействуют с Т-хелперами. Такие клетки экспрессируют также и белки МНС 1 класса. В их число входят дендритные клетки, 25,4;Т-иде4ий:,'и'белий МНС- . 2427 Таблица 25?. Свойства белков МНС !и И классов у человека Генетические покусы Нсл-А, НЫ-В, НЫ-С Субьединичная структура ц-цепь+ В -микроглобулин Распредетмние между болыоинство содержащих клетками ядро клеток 0Р,ВО 0Я а-цепь+ В-цепь дендритные клетки, В-клетки, макро- фаги, эпителиальные клетки тимуса. некоторые другие Т-хелперы, регуляторные Т-клетки Клетки, которым они пре- зентир)лот антиген Источник пептидных фрагментов цитотоксические Т-клетки главным образом белки, син- тезируемые в цитоплазме главным образом эндоцитированная плазматическая мембрана и внекле- точные белки ~,+В, С04 Полиморфные домены о, + а, Распознагощий корецептор .
С0В Сродство ТСК к комплексам пептид — МНС на антигенпртлентирующей клетке или на клетке. мишени обычно слишком мало само по себе, чтобы опосредствовать функциональное взаимодействие между этими двумя клетками. Обычно Т клетке необходимы дополнительные рет4етпоры, помогающие стабилизироват.ь зто взаимодействие увеличением общей силы межклеточной адгезии.
В отличие от ТСК и от белков МНС, дополнительные рецепторы инвариантны и не связывают чужеродные антигены. Если дополнительные рецепторы играют прямую роль в активации Т клетки, производя свои собственные внутриклеточные сигналы, их называют корецепторами. Наиболее важные и изученные лучше других корецепторы на Т-клетках — белки С!)4 и С!)8, представлякзщие собой один раз пронизывающие цитоплазматическую мембрану трансмембранные белки с внеклеточными !д подобными доменами. которые первоначально активируют наивные Т хелперы, а также мишени эффектор. ных Т-хелперов, такие как макрофаги и В клетки. Важно, чтобы зффекторные цитотоксические Т клетки направляли свою атаку главным образом на клетки, которые тгроизводят чужеродные антигены (такие как вирусные белки), в то время как Т хелперы сосредоточивали бы свою помощь главным образом на клетках, которые вобрали чужеродные антигены из внеклеточной жидкости.
Так как клетки мишени первого типа всегда представляют угрозу, в то время как клетки второго типа необходимы для защитных механизмов системы приобретенного иммунитета организма, необходимо, чтобы Т клетки не путали клетки мишени этих двух типов и не направляли свою цитотоксическую и «хелперную» функции не тем адресатам. Поэтому в дополнение к рецептору антигенов, который опознает комплексы вида пептид — МНС, Т клетки всех трех основных классов экспрес«ируют также и корецептор, который опознает отдельную, инвариантную часть белка МНС соответствующего класса.
Эти два корецептора, названные С!)4 и СР8, помогают направлять Т хелперы (и регуляторные Т клетки) и цитотоксические Т клетки соответственно к положенным им мишеням. В табли це 25.2 приведен обзор свойств белков МНС ! и П классов. 25.х1.12. Цитотоксические Т-клетки узнают фрагменты чужеродных цитозольных белков, связанные с белками )у)НС1 класса Убедительные доказательства того, что белки МНС 1 класса участвуют в узна. ванин вирусных антигонов цитотоксическими Т.клетками, были получены в зкс перименте, проведенном в 1970 х годах.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
