Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 508

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 508)

Большинство же других В клеток в за родышевом центре умрет апоптозом. Таким образом, в результате повторяющихся циклов соматического гипермутирования, за которыми следует антигензависимая пролиферация избранных клонов зффекторных В клеток и В клеток памя 1тц в ходе иммунного ответа начинают преобладать все более и более высокоаффинные анти тела, что обеспечивает постепенно улучшающуюся защиту от патогсна. (У некоторых млекопитающих, включая овец и коров, подобное соматическое гипермутироваиис играет главную роль также и в увеличении разнообразия первичного репертуара антител — еще до того как В клетки встретятся со своим антигеном.) Мощным скачком вперед в понимании молекулярного механизма соматического гипермутирования послужило выявление фермента, необходимого для протека ния этого процесса.

Его назвали дезаминазой, индуцируемой активацией (АИЭ, ас6ча(гоп-шс(нсес( деапппаве), потому что он экспрессируется избирательно в акти вированных В клетках и дезаминирует цитозин (С) до урацила (()) в транскриби руемой ДН К, кодируюгцей У.область. Дезаминирование создаст некомплементарную пару (): сх в двойной спирали ДгтК, а устранение таких повреждений порождает мутации различного типа в зависимости от способа репарации Д) (К (рпс. 25.40). Соматическое пшермутированис затрагивает лишь активно транскрибируемые последовательности, кодирующие У области, возможно, по той причине, что фер аг Е1ЖРЬЧ$,:Шгаф ТВ РЕПЛИКАЦИЯ ,„, )тнтв„:,;;:, Днк ~ча ~.й~ .

ГЛИКОЗИЛАЗА ~ю~~ь~~ днк ДНК Ч-области ДЕЗАМИНИРОВАНИЕ С ПРИ УЧАСТИИ А10 Рис. 25.40. Некоюрые способы, которыми А10 вносит мутации в процессе соматического гипермутирования. А10 дезаминирует некоторые цитозины до урацила в транскрибируемой ДНК, кодирующей Н-области, и создает некомплементарные пары 0; 6, которые приводят к дальнейшим различным мутациям.

Одни мутации возникают при репликации участков ДНК, содержащих неисправленные некомплементарные пары 0: Е (см. рис. 5.49, о). Другие происходят, когда до репликации ДНК урацил удаляется урацил-ДНК-гликозилазой, поскольку в результате этого на одной из матричных нитей ДНК появляется позиция, в которой отсутствует основан не для копирования ДНК-полимеразой. Мутации еще одного типа (не показаны) происходят, когда система репарации неправильных пар оснований (разобранная нами в главе 5) вырезает область вокруг некомплементарной пары 0: 6 и тем самым создает брешь, которая может быть устранена лишь допускающими ошибки ДНК-пол имеразами, в результате чего возникают мутации в парах А; Т и С; б.

25.3. Происхождение разнообразия антител 2407 мент А1Р осуществляет специфичную посадку па РНК-траискрипты (обсуждалось в главе 7). А1Р бывает необходим также и тогда, когда активироваииые В-клетки переключаются с производства 1йМ иа производство антител других классов, о чем мы сейчас и поговорим подробиее. 25.3.5. В-клетки имеют возможность переключаться с выработки одного класса антител на выработку другого Как мы могли убедиться ранее, все В-клетки начинают свою деятельность по синтезу антител с выработки молекул 1йМ и внедрения их в плазматическую мембраиу в качестве рецепторов ацтигеиа.

После того как В-клетки покинут костный мозг, ио прежде взаимодействия с аитигеиом, они начинают производить молекулы антител 1ВМ (а вдобавок и 1йР) в виде мембраиосвязапиых рецепторов аитигена, причем с одинаковыми участками связывания антигеиа (см. рис. 25.22). Стимуляция аитигеиом и Т-хелперами приводит к активации многих из этих клеток, так что те превращаются в 1дМ-секретирующие эффекториые клетки, вследствие чего антитела 1пМ доминируют в первичном гуморальиом ответе. Однако иа более поздних этапах иммунного ответа, когда активироваииые В-клетки претерпевают соматическое гипермутировапие, совместное действие аитигеиа и выпускаемых Т-хелперами цитокииов стимулирует многие из В-клеток на переключение с выработки мембраиосвязаиных антител 1аМ и 1йР на выработку антител 1йО, 1йА или 1йЕ; этот процесс получил название переключения класса.

Некоторые из этих клеток становятся клетками памяти и экспрессируют на своей поверхности молекулы антител соответствующего класса, в то время как другие становятся эффекторными клетками и выделяют эти антитела в кровоток. Вообще, молекулы антител 1йО, 1йА и !дЕ относят к аитителам вторичных классов, потому что оии вырабатываются только после стимуляции аитигеиом, доминируют во вторичных гуморальиых ответах и составляют вторичный репертуар антител.

Как мы видели ранее, каждый отдельный класс антител специализирован иа поражении патогеиа своим способом и в своем участке организма. Класс антител определяется константной областью их тяжелой цепи. Таким образом, способность В-клеток изменять класс вырабатываемых ими антител без изменения участка связывания аитигена подразумевает, что одна и та же собрапиая последовательность, кодирующая Ч, -область (которая определяет аитигенсвязывающую часть тяжелой цепи), может в разное время ассоциировать с различными последовательностями, кодируюьцими С„-область. Эта способность В-клеток имеет важный функциональный смысл. Это означает, что конкретный участок связывания аитигеиа, отобраиигяй аитигеиами окружающей среды, может у данной особи быть распространен между всеми классами антител и тем самым приобрести различные биологические свойства, присущие каждому из этих классов.

Когда В-клетка переключается с создания антител 1йМ и 1дР иа создание антител одного из вторичных классов, происходит необратимое изменение иа уровне ДНК вЂ” процесс, названный рекомбииацией иа этапе переключения. Оиа сопряжена с удалением всех последовательностей, кодирующих Сп-область, между собранной последовательиостью, кодирующей ЧЩ, и последовательностью, кодирующей область С,, которая предназначена для экспрессии клеткой. Рекомбииация переключения отличается от Ч(Р),)-рекомбинации по нескольким параметрам.

1) Она происходит после стимуляции аитигеиом (главиым образом в зародышевых центрах) и зависит от Т-хелперов. 2) В ией задействованы иные 2410 Часть 5. Клетки в контексте их совокупности )г — и Ъ'и-областей в конечной структуре антитела, тяжелые и легкие цепи могут обьединяться с образованием миллиона различных участков связывания ан пигена.

Это число еще больше увеличивается в результате потери и вставки нуклеотидов на участке соединения генных сегментов. Такие антитела, создаваемые до стимуляции антигеноч с помощью опосредуемой ЯАО $'(О) 3-рекомбинации, представлены низкоаффинными антителами 1дМ и 1д() и составляют первичный репертуар антител. После стимуляции антигеном в периферических лимфоидных органах порождается еще большее разнообразие антител за счепг зависимых от А10 и Т-хелперов процессов соматического гипермутирования и рекомбинации на этапе переключения, в результате чего образуются антитела 1дО, 1дА и 1дЕ высокого сродства, которые составляют вторичный репертуар антител. Переключение класса позволяет включать один и тот же участок связывания антигена в антитела с различными биологическими свойствами.

25.4. Т-клетки и белки МНС Подобно гуморальному ответу, опосредусмые Т-клетками иммунные реакции (клеточный ответ) крайне специфичны по отношению к антигену и по крайней мере так же важны для защиты позвоночных животных от инфекции, как и антитела. И в самом деле, для инициации болыпинства реакций приобретенного иммунитета, включая и львиную долю реакций, связанных с продукцией антител, необходимы Т-хелперы. Что наиболее важно, в отличие от В-клеток, Т-клетки способны содействовать уничтожению внутриклеточных патогенов, которые иначе могли бы остаться незамеченными.

Оставшаяся часть этой главы в основном посвящена тому, как Т-клетки этого достигают. Т-клеточные реакции отличаются от В-клеточных реакций по крайней мере двумя ключевыми особенностями. Во-первых, чужеродный антигон активирует пролиферацию и днфференцировку Т-клеток в эффекторные клетки только в том случае, если этот антигон будет представлен на поверхности антпигенпрезентирующих клеток (обычно это дендритные клетки в периферических органах лимфатической системы).

Т-клеткам для активации нужны антигенпрезентирующие клетки потому, что форма антигена, которую они узнают, отличается от таковой, опознаваемой В-клетками. Тогда как В-клетки узнают интактные белковые анти- гены, Т-клетки опознают фрагменты белковых антигонов, частично разрушенных антигенпрезентирующей клеткой. Специальные белки, называемые белками МНС (с ними мы знакомили читателя в главе 24), связываются с пептидными фрагментами и переносят их на поверхность антигенпрезентирующей клетки, где Т-клетки могут опознать их. Второе отличие состоит в том, что, будучи активироваными, эффекторные Т-клстки действуют только на коротких расстояниях — или непосредственно в пределах вторичного органа лимфатической системы, или после миграции в очаг заражения.

Характеристики

Список файлов книги