Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 511
Текст из файла (страница 511)
Три удивительных свойства белков М1.1С в течение многих лет ставили им. мунологов в тупик, Во первых, белки МНГ занимают совершенно особое место по своему значению среди генов мишеней при Т клеточных реакциях на трансплан тат. Во вторых, узнавать чужеродные белки МНС может необычайно большая доля Т клеток: тогда как на типичный вирусный антиген реагирует менее 0,001; наивных Т клеток организма, на чужеродные белки МНС другого организма реагирует до 10" таких клеток.
В-третьих, некоторые из генов, кодирующих белки МНС, 25.4. т-клетки и белки МНС 2421 наиболее полиморфньс из всех известных генов высших позвоночных. Это означает, что в пределах одного вида наблюдается необычайно большое (в некоторых случаях более 400) число аллелей (альтериативиых форм одного и того же гена) без преобладания какого-либо из иих иад остальными. Поскольку каждый индивид имеет по крайней мере 12 генов, кодирующих белки МНС (мы поясним это позже), очень редко можно встретить двух неродственных индивидов, имеющих идентичный набор белков МНС.
Эти различия весьма затрудняют подбор пары донор — реципиеит для трансплантации органа (за исключением случаев близкого родства между ними). Конечно, позвоночному животному не нужно защищать свой организм от вторжеиия чужеродных клеток какого-либо другого позвоиочиого.з Так что очевидная одержимость его Т-клеток чужеродными белками МНС и чрезвычайный полиморфизм этих молекул были большой загадкой. Эта загадка была по крайней мере частично разгадана, когда исследователи обнаружили, что 1) белки МНС связывают фрагменты чужеродных белков и выставляют их иа поверхности клеток хозяина для опознавания Т-клетками, и 2) Т-клетки реагируют на чужеродные белки МНС тем же образом, что и иа «свои» белки МНС, связанные с чужеродным аитигеиом, 25.4.8.
Белки МНС!и П классов — структурно подобные гетеродимеры Белки МНС 1 и П классов имеют очень похожую обгцую структуру. И те и другие представляют собой траисмембраииые гетеродимеры с виеклеточными 1ч)-концевыми доменами, связывающими аитигеи для представления Т-клеткам.
Белки МНС 1 класса состоят из траисмембраииой а-цепи, кодируемой геном МНС 1 класса, и маленького виеклеточиого белка, названного ~р-,чикроглобулином (гз -т!сгод1оЬи1!и) (рис. 25.50, а), 1) -микроглобулии ие пронизывает мембрану и кодируется геном, который ие входит в кластер генов МНС. ач1епь свернута в три виеклеточных глобУлЯРных домена (ар а и аз), пРичем домен аз и 13 -микРоглобУлии расположены ближе к мембраие и по структуре каждый похожи иа иммуиоглобулиповый домен. Два 1ч(-концевых домена а-цепи, наиболее удаленные от мембраны, содержат полиморфиые (вариабельные) аминокислоты, опозиаваемые Т-клетками в ходе реакций иа трансплантат. Эти домены связывают пептид и представляют его цитотоксическим Т-клеткам. Как и белки МНС 1 класса, белки МНС П класса — гетеродимеры с двумя консервативными 1д-подобными доменами, расположенными вблизи мембраны, и двумя полиморфиыми (вариабельиыми) Х-концевыми доменами, наиболее удаленными от мембраны.
Однако в этих белках обе цепи (а и 1)) кодируются генами в пределах МНС и обе пронизывают мембрану (рис. 25.50, б). Оба полиморфиых домена связывают пептид и представляют его Т-хелперам или регуляторным Т-клеткам. Наличие 1я-подобных доменов в белках 1 и П классов позволяет предположить, что белки МНС и антитела имеют общую эволюционную историю. Местоположения генов, кодирующих белки МНС 1 и П классов у человека, представлены иа рис. 25.51, где показано, каким образом любому человеку удается вырабатывать шесть типов белков МНС 1 класса и более шести типов белков МНС П класса. Вдобавок к классическим белкам МНС 1 класса, известно миого подобных белкам МНС 1 класса белков, которые образуют димеры с р -микроглобулииом.
з За исключением зашиты от трансмиссибельных форм рака, таких как описанная в задаче 20.10 лицевая опухоль тасманских дьяволов, или передающаяся пояовым путем инфекционная саркома Стикера у собак. — Прим. ред. 2422 Чбстп5. Кдетйие(соней)ГСтй их Совой)гпнбпстз) участок связывания нептида участок связывания пвптида а, ННа ЙН2 ]д-подобный домен В В,-михрогпобулин ВНЕКЛЕТОЧН ПРОСТРАНСТ ппааматммсааа мембрана цитозоль Рис. 25 50. Белки МНС1 и В классов.
а) а-цепь молекулы!класса имеет три внеклеточных домена — а, а, и пи — кади руемых разными экзонами. Она не ковалентно связана с пол и нептидной цепью меньших размеров ((3,-микроглобулином), которая не кодируется в МНС. Домен аз и (3,-микроглобулин являются 1В-подобными. В то время как (3,-микроглобулин инвариантен„а-цепь чрезвычайно полиморфна, главным образом это относится к доменам а, и и,. б) В белках МНС 11 класса полиморфны обе цепи, в основном это относится к доменам а, и (3,; домены а, и (3, — 15-подобные, Таким образом, белки М НС !и 11 классов во многом поразительно сходны.
У тех и других два наиболее удаленных домена (на синем фоне) полиморфны и взаимодействуют между собой, образуя бороздку, которая связывает пептидные фрагменты чужеродных белков и представляет их Т-клеткам. гены МНС 1 класса В С А вны МНС й класса 0Р 00 0)Т барра хромосома В человека комплекс НСА Рис. 25.51. Гены МНС человеиа. На этом упрощенном схематическом изображении показано местоположение генов, кодирующих трансмембранные субъединицы белков МНС 1 класса (сеелшо-зеленые] и 11 класса (гпемно-зеленые).
Представленные гены кодируют три типа белков 1 класса (НЗА-А, НЗА-В и Н(А-С) и три типа белков 11 класса (НГА-0Р НЬА-0О и НГА-0й). Таким образом, индивид может вырабатывать шесть типов белков МНС1 класса (три кодируемых материнскими генами и три кодируемых отцовскими генами] и более шести типов белков МНС И класса.
Число производимых белков М НС 11 класса больше шести, потому что имеется два гена 0й (3 и потому что полипептидные цепи, кодируемые материнскими и отцовскими генами, могут иногда спариваться. 25.4. Т-клетки и белки МНС 2423 Эти белки кодируются генами, расположенными вне МНС, и намного менее полиморфны, чем белки МНС, однако некоторые из них представляют Т-клеткам определенные микробные антигены, включая некоторые липиды и гликолипиды. Хотя функции большинства из них неизвестны, некоторые их представители играют определенную роль в развитии головного мозга. 25.4.9. Белки МНС связывают пептиды и взимодействуют с Т-клеточными рецепторами Всякий индивид способен производить классические белки МНС лишь небольшого числа разновидностей, хотя вместе они должны быть способны представлять Т-клеткам пептидныс фрагменты практически любого чужеродного белка.
Таким образом, в отличие от молекулы антитела, каждый белок МНС должен быть способен связывать очень большое число различных пептидов. Рентгеноструктурные исследования белков МНС позволили выявить структурную основу такой универсальности. Как показано на рис.
25.52, а, белки МНС 1 класса имеют один-единственный участок связывания пептида, расположенный на одном из концов молекулы и далеко выступающий из плазматической мембраны. Этот участок состоит из глубокой бороздки между двумя длинными а-спиралями; бороздка сужается на обоих концах, так что ее размер приспособлен для того, чтобы разместить вытянутый пептид длиною примерно 8 — 10 аминокислот. Фактически, когда впервые был произведен рентгеноструктурный анализ белка МНС ! класса, эта бороздка содержала связанные пептиды, которые совместно кристаллизовались с белком МНС (рис.
25.52, б), что наводит на мысль о том, что как только пептид связывается с этим участком, он уже более не отделяется. Типичный пептид, связывающийся в бороздке белка МНС 1 класса, имеет вытянутую конформацию, при этом его концевая аминогруппа связывается с инвариантными аминокислотами белка МНС на одном конце бороздки, а его концевая карбоксильная группа связывается с инвариантными аминокислотами на другом конце бороздки (рис.
25.53). Некоторые боковые радикалы аминокислот презентируемого пептида связываются с вариабельными (полиморфными) аминокислотами белка МНС, распределенными по бороздке, в то время как другие боковые радикалы смотрят наружу в таком положении, чтобы их могли опознать рецепторы ТСК на цитотоксических Т-клетках. Поскольку инвариантные аминокислоты белка МНС на концах бороздки узнают те особенности остова пептида, которые являются общими для всех пептидов, каждая аллельная форма белков МНС 1 класса может связывать большое разнообразие пептидов с самыми разными последовательностями.
В то же время полиморфные аминокислоты белка МНС, расположенные вдоль бороздки, связывают определенные боковые цепи пептида и тем самым гарантируют, что каждая аллельная форма связывает и презентирует свой отличительный набор пептидов. Таким образом, имеющиеся в арсенале любого человека шесть типов белков МНС 1 класса могут презентировать цитотоксическим Т-клеткам широкий диапазон чужеродных пептидов, но у разных индивидуумов они делают это немного разными способами.
У белков МНС П класса трехмерная структура весьма сходна со структурой белков МНС 1 класса, но связывающая антиген бороздка не сужается на концах, так что может вместить более длинные пептиды, обгячно имеющие 12 — 20 аминокислот в длину. Более того, концы пептида не связываются: пептид удерживается за счет взаимодействий с инвариантными аминокислотами белка МНС, распределенными связывающая пептнды бороздке пептиды а связывающей пептиды рвсщ папа СООН б) ВИД СВЕРХУ НООС а) ВИД СБОКУ Рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
