Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 513
Текст из файла (страница 513)
Исследователи обнаружили, что зффек торные цитотоксические Т клетки зараженной вирусом мыши способны убивать культивируемые клетки, зараженные тем же вирусом, только в том случае, если зти клетки мишени зкспрессируют хотя бы несколько таких же белков МНС 1 класса, что и зараженная мышь. Этот эксперимент показал, что цитотоксические Т клетки любого индивида могут узнать определенный чужеродный антиген на клетке мишени только тогда, когда зта клетка мишень зкспрессирует по крайней мере некоторые из аллельных форм белков МНС 1 класса, зкспрессируемых этим индивидуумом; зто явление известно как МНС-респгрикция (рис. 25.57). фибробластам мыши линии Х зараженным вирусом В ф$ НЕТ мышь линии Х фибробпастам мыши пинии Х, зараженным вирусом А фибробпастам мыски пинии у, зараженным вирусом А НЕТ цитотоксичесхие Т-кпвтки добавляют ю Рис.
25.57. Классический эксперимент, показывающий, что эффекторная цитотоксическая Тчглшиа помимо вирусного антигена, опознает и некоторые особенности поверхности клетки-мишени хозяина. Мышей линии Х заражают вирусом А. Семь дней спустя в селезенках этих мышей находятся зффекторные цитотоксические Т-клетки, способные убивать зараженные вирусом фибробласты линии Х в клеточной культуре. Как и ожидалось, они убивают только фибрабласты, зараженные вирусом А, и не убивают фибробласгы, зараженные вирусом В.
Таким образом, цитотоксические Т-клетки являются специфичными к вирусу. Однако те же Т-клетки не способны убивать также и фибробласты от мышей линии У, зараженных тем же вирусом А, а это говорит о том, что цитотоксические Т-клетки распознают генетические отличия не только у вирусов, но и у фибробласюв этих двух видов. Для точного определения этого различия потребовались специальные линии мышей (извесгные как конгенные линии), которые или были генетически идентичны, за исключением аллелей в покусах белков МНС ! класса, или, наоборот, были генетически различны, за исключением этих аллелей.
Благодаря такого рода методике удалось установить, что для убийства зараженных клеток-мишеней было необходимо, чтобы они зкспрессировали по крайней мере один из тех же аллелей белков МНС ! класса, что экспрессировала исходная зараженная мышь. Этот результат позволил предположить, что белки МНС ! класса так или иначе необходимы для представления связанных с клеточной поверхностью вирусных антигеноэ эффекторным цитотоксическим Т-клеткам„и что они делают это с высокой специфичностью. 254;Ткяетки и беяки )у)не,, 2429 поверхности в виде комплексов пептид — МНС.
Итак, сейчас мы увидим, как за раженная вирусом антигенпрезентирующая клетка или клетка-мишень процсссирует вирусные белки для их представления цитотоксической Т клетке. Затем мы поговорим о том, как поглощенные чужеродные белки процессируются для представления Т хелперу. „,: 2бу4«Т-Кдатий И бпдвио МНУ! 2431 гж!!,...'»и анруснан РНК ануя:»ниии обо»»ко аируса ~~~ бат»к ыри» зндоцитоз и доотдвкд СЛИЯНИЕ ВИРКО«с МЕМЕРАНОД андосомы и выход Рнк вируса 'в цитозоль Рвеилрутасмнфял И ТРАНСЛЯЦИЯ РНК - пну«ренина зенок анруса ЗР -За-мик!»пт бепси-ыаперон ПРСГГЕОЛРМ МОЛЕКУЛ' НЕЛОТОРЬул; протеи«она парусные ЛЕРЕИОО ПМТО!ЛОВ.: ву Рвоте«!х евлкОЛ паптиды В ПРООЗЕТ ВЛ . Млж! ТЕЛООМАХ мембрана к б ю1 д,те!Рж достдакд ком!макса Мне ! «пасса со сенканным пептидом l~ ОВЯЗЦВДНИЕЯЕГПИДКВ ОДЗЕГЗИО стдеипииеч«ет комплвю из вцепи Ива-МИЮРОП РМЗВВУК ЗАТЕМ жхивике пбтгидсйнс Опвивляв еяв мзмрят гопьджи Рис.
25.$9. Процессинг вирусного белка для представления цитотоксическим Т-клеткам. Любая эффекторная цитотоксическая Т-клетка убивает зараженную вирусом клетку, когда распознает фрагменты внутреннего белка вируса, связанные с белками М НС ! класса на поверхности зараженной клетки. Не все вирусы проникают в клетку тан им же способом, как этот РН К-вирус в оболочке, но фрагменты внутренних белков вируса всегда следуют по показанному на этом рисунне пути.
Лишь малая доля вирусных белков, синтезируемых в цитозоле, подвергается деградации и транспортируется к поверхности клетки, но этого достаточно, чтобы зараженная клетка погибла под действием цитотоксической Т клетки. Сворачиванию и сборке белков МНС ! Класса помогают несколько белков-шаперонов 1показан только один из них1 в просвете ЭР. Шапероны связываются с О-цепью белка МНС ! класса и действуют последовательно. Последний связывает белок МНС с АВС-переносчиком, как показано на рисунке. Для сборки белков МНС ! класса и их переноса к поверхности клетки необходимо связывание пептида.
Во всех клетках пептидные фрагменты образукпся из собственных цитозольных и ядерных белков клетки, претерпевших деградацию в ходе нормального метабо лизма белков и в результате действия механизмов контроля качества. (Что удивительно, более 30" белков, синтезируемых клетками млекопитающих, по видимому, оказываются дефектными и вскоре после синтеза подвергаются деградации в про теасомах. ) Эти пептиды постоянно закачиваются в ЭР и переносятся к поверхности клетки белками МИГ 1 класса. Однако они не становятся антигенными, потому что цитотоксические Т клетки, которые могли бы опознать их, были или устранены, или инактивированы, или подавлены регуляторными Т клетками в процессе раз вития аутотолерантности (см.
рис. 25.13). Когдатот илииной антиген активируетцитотоксическиеТ клетки илиТ хелперы Т, 1 и те становятся эффекторными клетками, они начинают выделять цитокин интерферон-у (1ГХт), который значительно усиливает антивирусные реакции. !РХТ воздействует на зараженные вирусом клетки хозяина двумя способами: он блокирует репликацию вируса и увеличиваег экспрессию многих генов в пределах 2б,ф.тги!Гвь К!а И ЬЕПКИ" йвНС: 24ЭЗ пептиды прямо в эпдосомальном компартменте связываются с предварительно собранными гетеродимерами белков МНС П класса. При связывании пептида белок МНС П класса изменяет свою конформацию, захватывая пептид в связывающую бороздку и вынося его на поверхность клетки для представления Т хелперам.
Новосинтезированный белок МНС П класса должен избежать преждевременно го засорения его связывающей бороздки в просвете ЭР пептидами, накачиваемыми туда из цитозоля. Такую защиту гарантирует специальный полипептид, названный иивариаитной цепью, посредством связывания в ЭР с недавно синтезированными гетеродимерами белков МНС П класса.
Часть его полипептидной цепи лежит в пеп тидсвязывающей бороздке белка МНС и тем самьгм блокирует связывание пептидов бороздкой в просвете ЭР. Также инвариантная цепь направляет белки МНС П класса от транс Гольджи сети к позднеэндосомальному компартменту. Здесь протеазы рас>цепляют инвариантную цепь, оставляя в пептидсвязывающей бороздке белка МНС лишь короткий связанный фрагмент. Затем этот фрагмент высвобождается, освобождая белок МНС, чтобы тот мог связывать пептиды, полученные из эндоци тированных белков (рис. 25.61) Таким образом и обеспечивак!Тся функциональные ллавмагнчесмм мембрана свврнггми анлггеннми белес аФой, дай ааопознивния нацчееггнля цепь НАпйггввгет юмссл кпозанай, билак мне Э нл юаариангнгм Панс.гсгвами.сиь мель Рис.
25.61. Процессинг внеклеточного белкового антигена дендритной клеткой для представления Т-хелперу. На рисунке представлена упрощенная схема тою, как комплексы пептид- белок МНС 11 класса образуются в эндосомах и доставляются на поверхность клетки. Обратите внимание, что высвобождение фрэгмента инвариантной цепи из связывающей бороздки белка МНС 11 класса в эндосоме катализируется бел нем Н !ДОМ, подобным белкам МНС 11 ила оса. Таким способом могут быть процесси рованы также и вирусные гликопротеины для предсгаеления Т-хелперам. Эти белки вирусной оболочки обычно синтезируются в ЭР и затем встраиваются в плазматическую мембрану.
Хотя большинство таких вирусных глико протеи нов будет включено в оболочку отпочковывающихся вирусных частиц, некоторые попадут в эндосомы в результате эндоцитоза, и таким образом будут п реве нти рованы с помощью белков М НС 11 класса. 2434 Часть 5. Клетки в контексте их совокупности различия между белками МНС 1 и П классов — первые главным образом презентируют молекулы, которые прибывают из цитозоля; последние по большей части презентируют молекулы, которые прибывают из эндоцитозного компартмента. Однако такое разграничение между представлением антигена цитотоксическим Т-клеткам и Т-хелперам далеко не абсолютно. Например, дендритные клетки должны быть способны активировать цитотоксические Т-клетки для умерщвления зараженных вирусом клеток даже тогда, когда этот вирус не заражает сами дендритные клетки.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
