Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 517
Текст из файла (страница 517)
Как только эффекториая Т, 1- или Т, 2-клетка разовьется, оиа иигибирует диффереицировку Т-хелперов другого типа. Так, иитерферои 1ГМт, выделяемый Т, 1-клетками, иигибирует развитие Ти2-клеток, тогда как иитерлейкииы ПА и П.10, производимые Ти2-клетками, иигибируют развитие Ти1-клеток. Таким образом, по мере дальнейшего течения реакции происходит закреплеиие первоиачальиого выбора посредством влияния иа реакцию других Т-клеток, находящихся где-то поблизости. О значимости выбора Ти! ++ Т, 2 можно судить по больным, зараженным Мусобасгеггит 1ергае — бактерией, которая вызывает проказу (лепру).
Эта бактерия реплицируется главным образом внутри макрофагов и вызывает одну из двух форм болезни в зависимости от генетических особенностей зараженного индивидуума. У иекоторых пациеитов развивается туберкулоидная форма этой болезни. При ией развиваются Тп1-клетки и стимулируют зараженные макрофаги к убийству бактерий. Это становится причиной местной воспалительной реакции, которая повреждает кожу и нервы. Результат — хроническая болезнь, которая медленно прогрессирует, ио ие убивает хозяина. У других пациентов, напротив, развивается лепроматозиая форма болезни. В данном случае развиваются Т 2- клетки и стимулируют выработку антител. Поскольку антитела ие могут пройти через плазматическую мембрану, чтобы атаковать виутриклеточиые бактерии, те беспрепятственно размножаются и в конечном счете убивают хозяина. По иеизвестиым причинам при лепроматозиой форме этой болезни имеет место также общее подавление Т-клеточиого иммунитета к большинству аитигеиов.
Наивные Т-хелперы могут развиться также в эффекториые клетки недавно описанного третьего типа, получившие название Тп17-клеток, потому что оии экспрессируют провоспалительный иитерлейкии П.17. Т,17-клетки помогают защищаться от виеклеточиых патогеиов, ио вместе с тем играют важную роль в развитии многих аутоиммуииых заболеваний. Оии развиваются, когда некоторые наивные Т-хелперы активируются аитигеиом в присутствии белка ТОГр и иитерлейкииа П б. ?5.5.4. Т„1-клетки активируют зараженные макрофаги и стимулируют воспалительный ответ Макрофаги и деидритиые клетки поглощают патогеиы и их продукты в очагах заражения.
Деидритиые клетки активируются и несут микробиые аитигеиы во вторичный лимфоидиый орган, где оии предпочтительно вызывают развитие 2443: часть Ф. Хваткие Момгексте увгсовокупности Актиедция т„тцгдн ки Рис. 2В.ВВ. Активация Тн1- и Тн2-клеток. Дифференцировка наивных Т-хелперов в эффекторные Т„1- или Т„2-клетки определяет характер последующих реакций приобретенного иммунитета. Станет ли наивный Т-хелпер Т„1- или Т„2-клеткой, зависит главным образом от сигнальных белков, присутствующих в тот момент, когда акти вирова иная дендритная клетка в периферическом лимфо идно м органе стимулирует этот Т-хелпер.
Тип синтезируемых сигнальных белков зависит от местной окружающей среды и природы патогена, который активировал эту дендритную клетку в очаге заражения. Интерлейкин 1112, выделяемый активированными дендритными клетками, способствует развитию Т„1-клеток. Развитию же Т„2-клеток способствуют и трансмембранный белок 1авеед — лиганд белка Нотон, находящийся на поверхности активированных дендритных клеток, и интерлейкин 1Са, вырабатываемый базофилами, тучными клетками и Т„2-клетками. На этом рисунке показано, как эффекторная Т„1-клетка, возникшая в периферическом лимфоидном органе, мигрирует к участку заражения и помогает макрофагу убивать микробов, которых он фагоцитировал. Зффекторная Т„2-клетка остается в лимфо идиом органе и помогает акти в и ровать В-клетку на выработку антител к паразиту.
Вдобавок к связыванию с паразитами антитела связываются с Ес-рецепторами на поверхности тучных клеток, баэофилов и зозинофилов (см. рис. 25.27), которые со своей стороны помогают выдворить паразита из кишечника. Хотя это и не показано, Т„1-клетки тоже помогают активировать В-клетки на выработку антител. Т, 1 клеток, Затем Тп! клетки мигрируют к участку заражения и помогают акти вировать зараженные макрофаги (см. рис. 25.68). Для того чтобы активировать те специфические макрофаги, которые они узнают, эффекторные Т„! клетки используют два сипгала. Они выделяют интерферон гамма, который связывается с рецепторами 1Г)чу на поверхности макрофага, и презентирукп костимулирующий белок СР40 лиганд, который связывается с белком СР40 на макрофаге (рис. 25.69). (Позже мы увидим, что СР40-лиганд также используется Т-хелперами и для активации В клеток.) После активации макрофаг может убивать микробов в своих фагосомах: лизосомы получают возможность активнее сливаться с фагосомами и запускать гидролитическую атаку; кроме того, активированный ма- 2б.б.тХЕЛЛЕРЫИ'ВичпеааЦИЯЛИмфОЦИТОВ 2449 а) активированная дендритная клетка с поглощенными зффекторнвя бактериями Зн) клетка —,Улт -:., г' 7 бактерия в фагосоме зффекторная Т„1-клетка '~~) ~ЯВУ беяоймнс —, 004а Вт и 'асса ' .
)РМ Т-кпвток ДИФ<ЬЕРЕНЦИРОВКА убитые " 'т, бактерии '., у наивный Т-хеппер зараженный макрофаг АКТИВИРОВАННАЯ ДЕНДРИТНАЯ КЛЕТКА СТИМУЛИРУЕТ ДИФФЕРЕНЦИРОВКУ НАИВНОГО Т-ХЕЛПЕРА В згвфектОРИУю тн1401етку ФФЕКТОРНАЯ Тнт КЛЕТКА НА УМЕРЩВЛЕНИЕ НАХС)),)ЯЩИХСЯ Рис. 2569. Диффереицировка Т„1-клеток и активация ими макрофагов. а) Аю и в и рова нная дендритная клетка, которая поглотила бактерии в участке заражения и мигрировала в периферический лимфоидный орган, активирует дифференцировку наивного Т-келлера в эффекторную Т 1-клетку. Для того чтобы вызвать дифференцировку в Т„1-клетки, дендритная клетка использует и костимулирующие белки клеточной поверхности типа белков В7, и секретируемый Е12.
б) Затем активированная зффекторная Т„1-клетка мигрирует из периферического органа лимфатической системы в зараженный участок, где помогает активировать макрофаги, чтобы те убивали бактерии, находящиеся в фагосомах. Как показано на рисунке, Т-клетка делает кто посредавом выделения интерферона1гну и мембраносвязанного С040- лиганда, который связывается с белком С040 на поверхности макрофага. крофаг производит радикалы кислорода и оксид азота, весьма ядовитые для мгикро бов (зто обсуждалось в главе 24). Поскольку дендритные клетки тоже зкспрессируют белок СП40, Тп! клетки в участках заражения могут содействовать и их активации.
В результате дендритные клетки увеличивагот выработку белков )ь)НС 11 класса, ко стимулируюгцих белков и различных цитокинов, в гзсобенности интерлейкина |1 12. Все зто дает им возможнос~ь более зффективно стимулировать дифференцировку наивных Т.хелперов в зффекторные Т, 1 клетки во вторичных лимфоидных органах, в силу чего образуется положительная обратная связь, которая увеличивает производство Т, 1 клеток и тем самым усиливает активацию макрофагов. Зффекторггые Т,1 клетки егце и возбуждают воспалггтельггдю реакцию (об суждалггсь в главе 24), привлекая в зараженный участок как можно больше фагоцитируюших клеток.
Они делают зто тремя способами. 2450 Часть 5. Клетки в контексте их совокупности 1. Они выделяют цитокины, которые воздействуют на костный мозг таким образом, что тот увеличивает производство моноцитов (предшественников макрофагов, которые циркулируют в крови) и нейтрофилов. 2. Они выделяют другие цитокины, которые активируют эндотелиальные клетки, выстилающие местные кровеносные сосуды, чтобы те экспрессировали молекулы межклеточной адгезии, которые заставляют моноциты и нейтрофилы в крови прилипать к эндотелию. 3. Они выделяют хемокины, которые направляют миграцию осевших на стенках сосудов моноцитов и нейтрофилов из кровотока в участок заражения.
Тн1-клетка может помочь активировать также и цитотоксическую Т-клетку во вторичном лимфоидном органе, производя хемокины, которые привлекают цито- токсические клетки к участку взаимодействия вида Тн1-клетка — дендритная клетка, и одновременно стимулируя дендритную клетку к производству большев> количества костимулируюших белков. Кроме того, Т, 1-клетки могут помочь эффекторным цитотоксическим Т-клеткам убивать зараженные вирусом клетки-мишени, выделяя интерферон 1ЕХт, который увеличивает эффективность, с которой клетки-мишени процессируют вирусные антигены для представления их цитотоксическим Т-клеткам (см.
Рис. 25.60). Более того, эффекторная Т, 1-клетка способна самостоятельно напрямую убить некоторые клетки, в том числе эффекторные лимфоциты: экспрессируя на своей поверхности Раз-лиганд, она может побудить эффекторные Т- или В-клетки, экспрессирук>щие белок Ем на своей поверхности, подвергнуться апоптозу (см.
25.47, б). Наконец, и Тн1-, и Тн2-клетки могут помочь стимулировать пролиферацию и дифференцировку В-клеток и переключение класса вырабатываемых ими антител с 1цМ и 1КР на один из вторичных классов антител. Прежде чем понять, как Т-хелперу это удается, нам нужно обсудить роль В-клеточного рецептора антигенов в активации В-клеток. ?5.5.5. Связывание антигена с В-клеточными рецепторами (ВСК)— только один из этапов пути активации В-клеток Как и Т-клеткам, большинству В-клеток для активации необходимы многочисленные внеклеточные сигналы. Одним из таких сигналов служит связывание антигена с В-клеточным рецептором (ВСК), который, как обсуждалось ранее, представляет собой мембраносвязанную молекулу антитела. Остальные необходимые сигналы обычно обеспечивает Т-хелпер.
Если В-клетка получает только первый сигнал, она может быть устранена или функционально инактивирована, что является одним из путей привития В-клеткам толерантности к собственным антигенам. Сигнальный путь через ВСК работает почти так же, как и сигнальный путь через ТСК (см. Рис. 25.66). Рецептор связан с двумя инвариантными белковыми цепями, 1па и Щ, которые помогают преобразовывать связывание антигена с ВСК во внутриклеточные сигналы. Когда мультивалентный антиген соединяет («лигируеть) молекулы с ВСК на поверхности В-клетки, это заставляет В-клеточные рецепторы связанные с ними инвариантные цепи собираться в неб>ольшие комплексы.
Такая агрегация ведет к сборке внутриклеточного сигнального комплекса на участке сгруппированных рецепторов и к запуску каскада фосфорилирования тирозинов (рис. 25.70) " 2рЛ;Т)гвлперы и активвэ(эщииээгргэцитвв ' 2451 Ьф !ь~ фчэ фг ам активная (ф Зп?подобная киназа ива кпенвя т'(("( 'за(В' ' неактивная.Зухчмназв. передает сигнал вниз по каскаду Рис. 75.70. События, происходящие на ранних стадиях передачи сигнала в В-клетках, активированиых связыванием антигена с ВСН. Антиген соединяет (члигирует») соседние ВСК, которые представляют собой трансмембранные молекулы антител. Лигирование становится причиной объединения в группы ВСВ и связанных с ними инвариантных цепей (гетеродимеров 1р» и 161)). С цитозольным хвостом 16() связывается 5гс-подобная цитоплазматическая тирозинкиназа, которая может быть представлена Руп, ВИ или сул.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
