Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 516
Текст из файла (страница 516)
Кроме того, мы рассмотрим принцип, согласно которому реакции врожденного иммунитета могут определять характер реакций приобретенного иммунитета за счет стимуляции дифференцировки Т-хелперов в эффекториые клетки различного типа. Наконец, мы поговорим о вероятном эволюционном происхождении суперсемейства иммуноглобулииовых белков, куда входят белки МНС, антитела и Т-клеточиые рецепторы. 25.5.1. Активированные дендритные клетки используют множество механизмов для активации Т-клеток Когда деидритиая клетка активируется в ходе заражения, оца изменяет свою форму и миграционное поведение, увеличивает количество представленных иа ее поверхности молекул МНС, активирует свои пути процессиига аитигеиов и начинает 2щв. Ткаяу(арвг И'аИМЕФагцйя'ВИМГРОцатааГ Ж(43 ппазматическая мембрана г СО4 СОВГ МНС цитовал ь / ныи вютмщхквж как гав 2АР70 .",:(ва~а ЪВР70 Не все ТСК в синапсе связаны с чужеродным пептидом в комплексе с белком МНС; некоторгяе связаны сильнее пептидом, связанным с белком МНС, и такие ТСК тоже вносят вклад в активацию Т клетки (вспомним, что все Т клетки первоначально проходят позитивную селекцию в тимусе по критерию их слабого опознавания комплексов вида собственный пептид — МНС).
Выпгеописатпгые совмесптые действия различных сигналов стимулируют пролиферацию Т хелперов и их дифференцировку в зффекторные клетки при помощи на удивление непрямого механизма. Эти сигналы заставляют Т клетки стимулировать свою собственную пролиферацию и дифференцировку, запуская секрецию цитокина, Рис. 25.66.
Сигнальные процессы, запускаемые связыванием комплексов вида пептид- МНС с ТСЯ. Когда ТСЯ (и комплекс СОЗ) группируются, связываясь с комплексами пептид- МНС на активированной дендритной клетке, молекулы корецептора С04 (на Т-хелперах) или молекулы корецептора С08 (на цитотоксических Т-клетках) группируются с ними, связываясь с инвариантными частями тех же белков МНС соответственно 11 нли(классов, находящихся на поверхности дендритной клетки. В результате 5гсподобная цитоплазматическая тирозинкиназа сс(г попадает в сигнальный комплекс и активируется. Активация тирозинк и пазы Сс)г зави сит также и от присутствующей на поверхности Т клетки тра номе мб ран ной тирозинфосфатазы С045, которая удаляет с тирозинкиназы Ес)г ингибирующне фосфаты (не показано). Будучи активнрованной, тирозинкиназа Сс)г запускает каскад фосфорилирования тирозинов, фосфорилируя тирозины на всех цепях комплекса С03.
Затем фосфотирозины на «-цепи комплекса С03 становятся местами докинга для еще одной цитоплазматической тирозинкиназы ЕАР70. Тирозинкиназа Ссх фосфорилирует и тем самым активирует тирозинкиназу ЕАР70. Хотя это и не показано на рисунке, далее тиров ни к и паза ЕАР70 фосфорилирует тирозины на хвосте другого трансмембра нного белка (называемого (АТ), которые после зтого становятся местами докинга для множества адапторных белков и ферментов, Эти белки, в свою очередь, помогают передавать сигнал к ядру и другим частям клетки, активируя инозитолфосфолипидный и МАР-киназный сигнальные пути (мы обсуждали их в главе 15), а также БТРазу семейства Кьо, которая регулирует актиновый цитоскелет (о ней мы говорили в главе 16).
25.5. Т-ХЕДПЕРЫ.И ййтйпат(ИЯЛИВВРС)ЦИтОВз 2»РЗ5 Таблица 25.3. Некоторые вспомогательные белки ив поверхности Т-илвтои комплекс помогает передавать сигнал, С03 когда комплексы антигеи-МНС сеязываютсл с ТСВ; участвует в переносе ТСЙ нв клеточную поверхность Т-хелперов, МНС й класса способствует связыванию регуллторных с дендрнтиыми клетками и Т-клеток клетками-мишенями; передает сигналы Т-клетке цитотокснческих МНС ! югассв способствует связыванию' Тчомттзк с дыч)(зиптыми клепгами ' и зврмкенными клепсамиминмнлми; передает сигналы Т-клетке большинства белки 87 (ССлк) псжгогает ектьеироветь Т-клсток и С086) ' Т-клМки СТЕМ )д ' акп«вированиых белки ВУ (С086 тормозит активацию Т-клеток, .
иС088) . Т.клеток с040.лигвмд семейство раз- зффекторных сто . костимулирука~ийбелок лигвндов .. Тхелперсе помогающий вктивироевть маирофаги, В-клетки идеид(зигные и»гетин 'Сокрвгцение С0 азнвчвет «клзстер дифференцировки (с!ипег а( б(((егеп()в((оп), поскольку каждый из белков С0 был первоначально определен квк «внтиген дифференцировки» клеток крови, опознвввемый множеством монаклонвльных внппел.
Их идентификация стати результвтом крупно мвснпвбной совместной работы, в которой было проведена внтителв к белквмение сотен видов таких антител, полученных ва многих лабораториях, которое показало, что антитела к белкам С0 пред ставлены относительно небольшим количествам групп (или «кластеров»), члены каждой из которых опознвктг какой та адин белок кто»очной паверхн<кти. Однако со времени тех первых исследований была иденпгфицироввно свыше 240 белков С0. (д(за исключе- всех Т-клеток нием С) С0Е )В С08 (В С028 (() передачу сигналов.
Этот белок напоминает СР28 и, подобно СР28, связывается с белками В7 на гюверхности активирующей децдритной клетки (см. рнс. 25.87). Белок СТ(.А4 связывает белки В7 с намного более высоким сродством, чем зто делает СР28, при этом блокируя актнвирующее действие СР28, тем самым обе спечивая отрицательную обратную связь, которая держит процесс активации цод контролем. Так, мыши г нарушенным геном С((а4 умирают от массового накопления акптвированных Т клеток, В таблице 25.3 описаны некоторые из рассмотренных нами корецепторов и других дополнительных белков, представленных на поверхности Т клеток. Большинство зффекторных Т (и В-) клеток, возникающих во время нммунно го ответа, должно быть устранено по окончании своей работы.
Хотя болыпингтво клеток умирает апоптозом, внеклеточные механизмы, ответственные за их устране ние, изучены еще очень плохо. Один нз вариантов заключается в толг, что, когда у)ювни антнгена падают и реакция затухает, эффекторные Т клетки лишаются стимуляции антигеном н цитокннами, которая им необходима для поддержания 2446 Часть 5. Клетки в контексте их совокупности жизни; тогда остаются жить лишь клетки памяти и некоторые долгоживущие эффекторные клетки. Однако гибель эффекторных Т-клеток происходит не исключительно по причине отключения сигнаюв выживания.
К примеру, в случае эффекторных цитотоксических Т-клеток важную роль в индукции их смерти играет цитокин интерферон-у (1ЕХу); поскольку эффекторные цитотоксические Т-клетки сами вырабатывают 1Р)ч)у (см. рис, 25.60), это пример еще одной разновидности отрицательной обратной связи. Прежде чем обсудить, как именно эффекторные Т-хелперы помогают активировать макрофаги и В-клетки, мы должны рассмотреть два различимых в функциональном отношении основных подкласса эффекторных Т-хелперов, клетки Тн! и Тн2, и поговорить об особенностях их возникновения.
25.5.3. Подкласс эффекторного Т-хелпера определяет характер приобретенного иммунного ответа Когда активированная дендритная клетка активирует наивный Т-хелпер во вторичном лимфоидном органе, последний обычно дифференцируется в эффекторный Т-хелпер ТВ1 или Тн2. Результат зависит от сродства ТСК к комплексу пептид — МНС, от плотнскти этого комплекса на поверхности дендритной клетки и от природы самой дендритной клетки. Эффекторные Т-хелперы двух основных подклассов можно различить по выделяемым ими цитокинам. Т 1-клетки главным образом секретируют 1ЕА)7 и фактор некроза опухолей (ТЮРн) которые активируют макрофаги, чтобы те убивали микробов, находящихся внутри их фагосом. Также они помогают активировать цитотоксические Т-клетки на умерщвление зараженных клеток.
Таким образом, ТВ1-клетки прежде всего защищают животное от внутриклеточных микробов. Однако вместе с тем они стимулируют В-клетки к выработке определенных подклассов антител 1пО (которые могут покрывать внеклеточных микробов и активировать систему комплемента), тем самым помогая устранять также и некоторых внеклеточных микробов. Т, 2-клетки, напротив, главным образом защищают животное от внеклеточных патогенов, включая микробов и многоклеточных паразитов. Они выделяют множество цитокинов, включая интерлейкины 4 и 10 (11.4 и 11.10), и помогают стимулировать В-клетки к выраГютке большинства классов антител, включая 1пМ, 1пА, 1дЕ и некоторые подклассы 1пО.
Некоторые из этих антител связываются с тучными клетками, базофилами и эозинофилами; будучи активированы путем связывания антигена, эти клетки высвобождают локальные медиаторы, которые становятся причиной чихания, кашля или поноса, таким образом помогая сгонять внеклеточных микробов и более крупных паразитов с эпителиальных поверхностей организма.в Таким образом, выбор наивных Т-хелперов — дифференцироваться ли им в эффекторные Т, 1- или Тн2-клетки, — влияет на тип приобретенного иммунного ответа, который животное развивает против патогена, то есть на то, будет ли в нем преобладать активация макрофагов или выработка антител.
Специфические цитокины, вырабатываемые в ходе активации Т-хелперов, оказывают важное влияние в Следует понимать, что разнообразие Т-хелперов не ограничивается Тн! и Тн2 клетками. Например, в конце этого раздела кратко описаны Тп17, стимулируюшие нейтрофилы на борьбу с внеклеточными патогенами. Они секретируют интерлейкины 21, 22 и 17 (благодаря чему и получили название Тп!7). Не исключено, что к моменту, когда Вы читаете эти строки, будет выделена и описано еше несколько новых типов Т-хелперов. — Прим. ред, 2э.». Т-хеллеры и активация лимфоцитов 2447 иа тип производимых эффекториых клеток. Например, некоторые виутриклеточиые бактерии стимулируют деидритиые клетки к выделению иитерлейкииа 12 (П 12), который вызывает развитие Ти1-клеток и тем самым активацию макрофагов.
Как и следовало ожидать, мыши с отсутствием или самого П 12, или его рецептора иамного более восприимчивы к подобным бактериальиым инфекциям, чем нормальные мыши. Многие паразитические простейшие и черви, иапротив, стимулируют деидритиую клетку иа экспрессию белка 7аддес( иа своей поверхности. Белок )адлер представляет собой активирующий лигаид для Хогга-рецепторов (обсуждалось в главах 15 и 22) иа поверхности Т-клетки, поэтому запускаемый им сигиальиый путь Хо1с11 помогает иидуцировать развитие Ти2-клеток и производство интер- лейкина 4 (П 4).
Т„2-клетки и ИА помогают стимулировать производство антител и активацию эозииофилов, что ведет к изгнанию паразита (рис. 25.68). Вдобавок к этому ПА создает положительную обратную связь, поскольку представляет собой мошиый ицдуктор развития Т„2-клеток.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
