Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 510
Текст из файла (страница 510)
Цитозольный хвосг белка газ содержит домен окертц который, будучи активированным, связывается с адапторным белком ГА00, который, в свою очередь, привлекает специфическую прокаспаау (лракаслаэу 8). Собранные в кластеры молекулы прокаспазы-8 активируются н запускают протеалитический каспазный каскад, ведущий к апоптозу (см. рис.
18.6]. токсические Т-клетки — к умерщвлению зараженных клеток мишеней. В третьих, они могут стимулировать дендритную клетку к поддержанию ее в активированном СОСТОЯНИИ. Как только антигенпрезентирующая клетка активирует Т хелпер на превращение в эффекторную клетку, последняя может начать помогать активации других клеток. Она делает это как посредством вьгделения разнообразных костимулирующих 2413.«Часть бт Клетка.в кпгнТЕК~те'ккСОВОкуПИНостзт, цитокинов, так и путем презентации на своей поверхности костимулирующих бел ков. Будучи активирован своим связыванием с антигеном на дендритной клетке, наивный Т.хелпер обычно дифференцируется в зффекторные Т хелперы одного из двух типов — Т, 1 или Т, 2.
Ттт1-к тетки главным образом участвуют в иммунитете к внутриклеточным микробам и помогают активировать макрофаги, цитотоксические Т клетки и В клетки. Тн2 клепгки в основном вовлечены в иммутгитет к внеклеточным патогенам, в особенности к многоклсчочньгм паразитам, и помогают активировать В клетки на выработку антител к патогену (рттс.
25А8). Как мы увидим в дальней шем, тип развивающихся Т-хелперов в значительной степени определяется природой вторппептся патогена и характером вызываемых им реакций врожденного иммунитета. От типа развивающихся Т хелперов, в свою очередь, зависит характер реакций при обретенного и«тмунитета, мобилизованного для борьбы с захватчиками. наивные т„'г Т хеппары ' т„«) микробный антиген 2 а«тивированны 7 .л дендритные — клетки Т-хепперы рис. 25.48.
Происходящая в периферическом органе лимфатической сисгемы дифференцировка наивных Т-келлеров в зффекторные Тк1- или Т„2-клетки. Природа активированной дендритной клетки и характеристики патогена, который ее активировал, главным образом и определяют, какого типа зффекторные Т-келлеры будут развиваться. В некоторых случаях наивный Т хелпер, встретивший свой антиген в периферическом органе лимфатической системы, развивается в такую эффекторную клетку, которая не возбуждает, а наоборот, подавляет иммунную реакцию.
Однако такие ревуляпгорные Т-клетки развиваются главным образом в тимусе и представляют отдельный класс Т клеток, о которых мы сейчас и поговорим. 25.4.5. Регуляторные Т-клетки подавляют активность других Т-клеток Регуляторные Т-клетки трудно поддавались исследованию и описанию — в зна чительной степени потому, что до недавнего времени не было хороших маркеров для их опознавания.
В действительности, многие годы иммунологи подвергали сомнению сам факт существования таких клеток. Впервые они бьши опознаны по своей способности 25.4.т-клетки и белки МНС 2419 подавлять активность других лимфоцитов и поэтому были названы Т-супрессорачи. Когда были открыты их характеристические маркеры, их переименовали в регуляторные Т-клетки, причем было показано, что они подавляют активность эффекторных Т-клеток (Т-хелперов и цитотоксических Т-клеток), а также деидритных клеток.
Хотя регуляторные Т-клетки составляют менее 10;" всех Т-клеток, находящихся в крови и периферических органах лимфатической системы, они играют ключевую роль в иммунологической аутотолерантности, подавляя активность аутореактивных эффекторных Т-клеток (Т-хелперов и цитотоксических Т-клеток). Кроме того, они помогают предотвращать чрезмерные Т-клеточные реакции на микробные антигены при хронических инфекциях.
Действуя таким образом они защшцают ткани хозяина от повреждения реакциями приобретенного иммунитета. Долгожданным прорывом в изучении регуляторных Т-клеток стало открытие того факта, что они одни экспрессируют фактор транскрипции гохр3, который служит и однозначным маркером этих клеток и главным регулятором их развития.
Если ген, кодирующий этот белок, инактивирован, к примеру, у мыши или человека, то такая особь не может вырабатывать регуляторные Т-клетки и у нее развивается раннее смертельное аутоиммунное заболевание, затрагивающее многие органы. Способы, которыми регуляторные Т-клетки подавляют действие эффекторных Т-клеток или дендритных клеток, ясны еще не до конца, но один из них, полагают, сопряжен с выделением ингибиторных цитокинов ТОГО и ингиерлейкииа 10 (1Б10), Ну а теперь мы перейдем к ключевой роли белков МНС в представлении антигена Т-клеткам.
25.4.б. Т-клетки опознают чужеродные пептнды, связанные с белками МНС Как мы говорили ранее, и цитотоксические Т-клетки, и Т-хелперы первоначально активируются в периферических органах лимфатической системы за счет опознавания чужеродного антигена на поверхности антигенпрезентирующей клетки (которая в случае наивной Т-клетки представлена дендритной клеткой). Антиген обычно представляется в форме пептидных фрагментов, полученных путем деградации чужеродных белковых антигенов внутри антигенпрезентирующей клетки.
Процесс распознавания антигена зависит от наличия на антигенпрезентирующей клетке белков МНС. Они связывают фрагменты, доставляют их на поверхность клетки и представляют их — наряду с костимулирующими сигналами — Т-клеткам. Будучи активироваными, новоявленные эффекторные Т-клетки опознают аналогичный комплекс пептид — МНС на поверхности своей клетки-мишени, будь то В-клетка, цитотоксическая Т-клетка, зараженный макрофаг (в случае Т-хелпера) или любая зараженная клетка хозяина (в случае цитотоксической Т-клетки); для Т-хелперов ею может послужить и сама дендритная клетка. Белки МНС кодируются большим комплексом ~снов, называемым главным комплексом гистосовместимостн (МНС).
Выделяют два основных класса белков МНС, их представители отличаются друг от друга и в структурном, и в функциональном отношении. Белки МНС Т класса представляют чужеродные пептиды главным образом цитотоксическим Т-клеткам, а белки МНС Н класса представляют чужеродные пептиды в основном Т-хелперам и регуляторным Т-клеткам (рис. 25.49). Прежде чем разобрать механизмы процессинга белковых антигенов перед их презентацией Т-клеткам, нам следует более пристально посмотреть на сами белки МНС, которые играют столь важную роль в работе Т-клеток.
2Ф2О':ЧастоЗ. )тЛЕтКИв)ср)ттексгб Ихсовокупно«СТИ.::" цитотоксическдя . т-кпбт)(д ««::.;ф тся мнс = .„- ч~ рошюго 1 класса 1® тсн фрапяент "-- чужергтаного белка белок мнс .. Н класса дендритная клетка или клетка-мишень Рис. 25.Я9. Распознавание Т-клетками чужеродных пептидов, связанньж с белками МНС. Цитотоксическ не Т клетки опознают чужеродные пептиды, связанные с белками М НС «класса, тогда как Т хел леры и регуляторные Т-клетки опознают чужеродные пептиды, связанные с белками МНС «! класса, В обоих случаях Т клетка распознает комплексы пептид — М НС, выставленные на поверхности дендритной клетки или клетки-мишени. 25.4.7, Белки й«1НС были обнаружены в ходе изучения реакщий отторжения трансллантата, а их функции стали известны лозднее Первоначально белки МНС были обнаружены как главные антигены, опозна.
ваемые в реакциях на трансплантат. Пересадка органов взрослого донора взрослой особи того же вида(аллотрансплантаты) или иного вида (ксенотранс плантаты) приводит обычно к их отторжению. Эксперименты по пересадке кожи между разными линиями мышей, проведенные в 1950 х годах, показали, что отторже ние трансплантата обусловлено иммунной реакцией на чужеродные антигены, находящиеся на поверхности пересаженных клеток. В этих реакциях участвуют главным образом Т клетки, реагируюшие против генетически «чужеродных» ва риантов белков клеточной поверхности, получивших название молекул гистосоа местимости (от греческого слова 1«тзтоь; означаюшего «ткань»).
Из них особенно большое значение имеют белки МНС, коднруемые генами, составляющими главный комплекс гистосовместимости (МНС). Белки МНС экспрессируются в клетках всех высших позвоночных. Впервые они были найдены у мышей и названы антигена ми Н 2 (1«Ыосошра(1ЬЙ1у 2 апнц,епз). У человека их называют анлтигенами НУ А (Ьшпап 1еососу1е аззос)а(ес) ап6пепз), потому что они впервые были обнаружены на лейкоцитах (белых клетках крови).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
