Том 3 (1129748), страница 58
Текст из файла (страница 58)
Всегда лучше предотвратить болезнь, чем лечить ее, и, как мы знаем,многих форм рака можно избежать — особенно если не курить. Тем более чтово многих случаях рак можно подавить в зародыше: достаточно лишь вовремя об-20.5. Лечение рака: сегодня и завтра 1923наружить и удалить первичную опухоль, пока она не начала метастазировать. Какмы видели, так вполне можно предотвратить рак шейки матки. Новые, чрезвычайночувствительные и перспективные молекулярные методы открывают возможностиболее точной и более ранней диагностики рака.
Усовершенствование методов скрининга, а также смена образа жизни могут привести к снижению смертности от ракав самое ближайшее время; но, к сожалению, и это не всегда срабатывает. Поэтомуеще много лет злокачественные новообразования будут одной из главных проблемздравоохранения и рак придется лечить.20.5.1. Поиск лекарства от рака труден, но не безнадеженИзбавиться от рака так же трудно, как избавиться от сорняков. Можно удалять раковые клетки хирургическим путем, можно разрушать их воздействиемтоксических веществ или радиации, но невероятно сложно ликвидировать всераковые клетки.
Хирургия редко позволяет удалить все метастазы, а лечебныепроцедуры, убивающие раковые клетки, как правило, токсичны и для остальныхклеток организма. Кроме того, как сказано выше, хотя большинство раковых клеток можно уничтожить с помощью облучения или химиотерапии, ликвидироватьтаким способом небольшую популяцию медленно делящихся раковых стволовыхклеток гораздо сложнее; даже несколько раковых стволовых клеток могут сноваобразовать опухоль. Более того, в отличие от нормальных клеток, раковые клеткибыстро мутируют и часто приобретают устойчивость к ядам и облучению.Несмотря на эти трудности, разработаны эффективные методы лечения некоторых форм опухолей, которые прежде были летальными. Среди них лимфомаХоджкина, рак семенников, хориокарцинома и некоторые виды лейкозов и другихонкологических заболеваний детей.
Даже в случае неизлечимых на сегодняшнийдень форм рака разработаны способы продления жизни или по крайней мере методы, облегчающие течение болезни. Но каковы же перспективы в плане лечения техраспространенных форм рака, которые до сих пор причиняют страдания и стольчасто приводят к трагической смерти?20.5.2. Традиционные методы лечения опираются на генетическуюнестабильность раковых клеток и нарушение регуляцииих клеточного циклаПротивоопухолевая терапия должна использовать аномалии молекулярныхпроцессов в раковых клетках, чтобы отличить их от остальных, нормальных,клеток.
Одно из таких свойств — генетическая нестабильность, обусловленнаяхромосомными аномалиями, сбоями в регуляции клеточного цикла либо нарушением репарации ДНК. Примечательно, что наиболее современные методы лечениярака опираются на аномалии раковых клеток, хотя разработчики методов об этоми не знали. Большинство противоопухолевых препаратов и методов облучениянаправлено на повреждение ДНК.
Они преимущественно убивают определенныевиды раковых клеток, поскольку эти мутантные клетки имеют меньшую вероятность выжить после повреждения. Например, облученные нормальные клеткиприостанавливают свой клеточный цикл до тех пор, пока повреждение ДНК небудет исправлено. Подобная остановка клеточного цикла представляет собой пример контрольной точки клеточного цикла, см. главу 17.
У раковых клеток, какправило, такие контрольные точки нарушены, поэтому они часто продолжают1924Часть 5. Клетки в контексте их совокупностиделиться после облучения; при этом повреждения ДНК убивают раковые клеткив течение нескольких дней.К сожалению, наряду с нарушениями, увеличивающими чувствительностьраковых клеток к цитотоксическим факторам, имеются и другие нарушения, способствующие их устойчивости к ним. Например, часто у раковых клеток повреждаетсясистема, запускающая апоптоз в ответ на повреждение.
Так, повреждение ДНК приоблучении или воздействии противоопухолевого препарата в норме активирует p53,который затем может запустить апоптоз (см. выше). Поэтому инактивация p53-пути,которая наблюдается в большинстве случаев рака, делает некоторые виды опухолевых клеток менее чувствительными к лечебным воздействиям. Раковые клеткипо-разному реагируют на лечебные процедуры, и каждая их реакция, вероятно,отражает конкретный дефект в системе репарации ДНК, регуляции клеточногоцикла или в программе апоптоза.20.5.3. Зная причину генетической нестабильности клеток опухоли,можно разработать новые методы леченияТеперь, когда мы многое знаем о конкретных изменениях в раковых клетках, отличающих их от нормальных соседей, можно использовать эти сведения для разработкиметодов лечения, которые бы избирательно уничтожали раковые клетки, не затрагивая нормальные клетки организма.
Одна из характерных черт раковых клеток — ихгенетическая нестабильность. Как мы упоминали, это свойство позволяет им опасноэволюционировать, приобретая способность к неограниченной пролиферации. Но в тоже время это придает им уязвимость, которую мы можем использовать.Мы видели, что эволюционный путь раковых клеток к приобретению способности образовывать метастазы: их система поддержания целостности ДНК должнабыть повреждена, с одной стороны, в достаточной степени, чтобы позволить накопление новых мутаций, с другой стороны, эти повреждения не должны приводитьк утрате жизненно важных генов и, соответственно, к смерти клетки.
Посколькудля поддержания постоянства последовательности ДНК и структуры хромосомтребуются сотни генов (см. главы 4 и 5), существует по крайней мере несколькодесятков путей возникновения генетической нестабильности. Более того, эти способыдолжны взаимно исключать друг друга: если клетка очень нестабильна, то дальнейшая инактивация каких-либо генов, участвующих в поддержании постоянстваДНК, скорее всего, приведет к ее смерти. Такие клетки автоматически удаляютсяиз популяции опухолевых клеток.Подробные исследования механизмов поддержания ДНК (см.
главу 5) выявляют их поразительную избыточность: для каждого типа повреждения ДНК в клеткесуществует несколько систем репарации. Например, мы видели, что репликативнаявилка ДНК останавливается, если на ее пути встречается однонитевой разрыв матричной цепи, и как клетка в этом случае поступает, чтобы избежать катастрофы.Во-первых, в клетке есть механизмы непосредственной репарации однонитевыхразрывов. Если эти механизмы не срабатывают, ситуацию можно исправить, прибегнув к гомологической рекомбинации (см.
рис. 5.53). Предположим, что клеткиопределенной формы рака стали генетически нестабильными благодаря мутации,снижающей их способность репарировать однонитевые разрывы с помощью гомологической рекомбинации. Можно ли уничтожить такие клетки, применяя препарат,который ингибировал бы другие механизмы репарации однонитевых разрывов20.5.
Лечение рака: сегодня и завтра 1925и приводил бы к увеличению числа блокированных репликативных вилок? Ожидается, что это не причинит вреда нормальным клеткам, способным к репарацииэтих повреждений, однако для раковых клеток последствия будут летальными.Все это звучит слишком оптимистично, чтобы быть правдой, но тем не менееименно эта стратегия позволяет уничтожить раковые клетки, у которых инактивированы два гена-супрессора: Brca1 и Brca2. Как описано в главе 5, Brca2 представляет собой вспомогательный белок, который взаимодействует с белком Rad51(человеческий аналог RecA), участвуя в инициации рекомбинации. Brca2 — ещеодин белок, участвующий в этом же репарационном процессе.
Подобно гену Rb,гены Brca1 и Brca2 открыты благодаря тому, что их мутации обуславливали предрасположение к раку, в данном случае — к раку молочной железы и яичников (но,в отличие от мутаций Rb, эти мутации встречаются лишь в небольшой доле случаев). Пациенты, унаследовавшие мутацию в одной из копий гена Brca1 или Brca2,предрасположены к развитию опухоли, в которой инактивируется вторая копиягена. Предположительно эти изменения делают клетку генетически нестабильнойи ускоряют прогрессирование опухоли.Препараты, ингибирующие фермент PARP (поли(ADP-рибоза)-полимераза),оказывают очень существенное воздействие на такие опухоли, убивая их клеткис высокой селективностью.
Это объясняется тем, что PARP необходим для репарацииоднонитевых разрывов ДНК. Тем не менее ингибирование PARP почти не оказываетвоздействия на нормальные клетки; действительно, мыши, у которых отсутствуетPARP1 — основной представитель семейства PARP-белков, участвующий в репарации ДНК, в лабораторных условиях остаются вполне здоровыми. Этот результатговорит о том, что, хотя репарационная система с участием PARP и представляетсобой первый эшелон защиты от разрывов цепи ДНК, нормальные клетки могутбез проблем исправлять эти разрывы с помощью гомологической рекомбинации(рис. 20.50). Опухолевые клетки, которые стали генетически нестабильными ввидуутраты Brca1 или Brca2, лишились своего второго эшелона защиты, в результатечего приобрели уникальную чувствительность к ингибиторам PARP (то есть у нихотсутствует репарационный путь 2, см.
рис. 20.50).Ингибиторы PARP на данный момент проходят клинические испытания;судя по всему, они будут применимы лишь в небольшом количестве случаев. Темне менее такой метод представляет собой рациональный и высокоселективныйподход к терапии рака, который постепенно становится доступным.
Кроме того,он позволяет надеяться, что и для других форм рака будут найдены адекватныеспособы лечения. Чтобы широкое применение этого подхода стало возможным,нужно разработать методы точной диагностики причины генетической нестабильности раковых клеток в каждой отдельно взятой опухоли, а также новые препараты,нацеленные на дублирующиеся системы репарации ДНК.20.5.4. Генетическая нестабильность может способствоватьустойчивости раковых клеток к лечебным воздействиямСама по себе генетическая нестабильность может послужить как на пользутерапии рака, так и ей во вред. На первый взгляд, нестабильность может показаться ахиллесовой пятой раковой клетки, но она может значительно усложнитьизлечение рака.
Ввиду высокой частоты мутаций популяция раковых клеток можетстать очень неоднородной, в результате нельзя будет уничтожить всю популяцию1926Часть 5. Клетки в контексте их совокупностиРис. 20.50. Схема, поясняющая, как можно использовать генетическую нестабильность опухолипри лечении раковых заболеваний. Как объяснялось в главе 5, постоянство последовательности ДНКнастолько существенно для выживания, что клетки выработали множество способов репарации повреждений ДНК, не допускающих ошибки при ее репликации. Кроме того, в этой главе показано, чторепликативная вилка остановится, если встретит на своем пути разрыв в матричной цепи ДНК.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
