Том 3 (1129748), страница 60
Текст из файла (страница 60)
Это блокирует дальнейшую передачусигнала к пролиферации и выживанию. (б — из T. Schindler et al., Science 289:1938–1942, 2000. С разрешения издательства AAAS.)20.5.7. Кровеносные сосуды опухоли являются обоснованноймишенью терапии ракаДругой подход к разрушению опухолей состоит не в уничтожении раковыхклеток, а в ликвидации кровеносных сосудов, оплетающих большие опухоли. Какупоминалось выше, для образования этих сосудов требуются ангиогенные сигналы, такие как VEGF. По крайней мере на модельных животных блокада этих20.5. Лечение рака: сегодня и завтра 1931сигналов предотвращает дальнейший рост опухоли.
Более того, эндотелиальныеклетки во время формирования этих сосудов экспонируют на своей поверхностимолекулярные маркеры, позволяющие специфически воздействовать на сосудыопухоли, не затрагивая кровеносные сосуды нормальных тканей. В настоящеевремя проводятся клинические испытания различных ингибиторов ангиогенныхсигналов, а несколько препаратов, ингибирующих рецептор VEGF, недавно разрешили использовать для лечения рака почек. Аналогично моноклональные антитела к VEGF сейчас используются при лечении рака толстой кишки в сочетаниис химиотерапией, хотя вклад их довольно скромен.20.5.8. Во многих случаях рак можно лечить, стимулируя иммуннуюреакцию на конкретную опухольНедавно выяснено, что обычная иммунная реакция организма может защититьнас от рака.
Мыши, у которых отсутствуют важные компоненты иммунной системы,чаще заболевают определенными формами рака. Аналогично у людей с нарушениямииммунной системы в 2–3 раза чаще возникают некоторые виды солидных опухолей.В данном случае аутоантигены могут привлекать внимание иммунной системы из-затого, что они экспрессируются в больших количествах на поверхности опухолевыхклеток. С другой стороны, эти белки, возможно, вызывают аутоиммунный ответпотому, что в норме их экспрессируют лишь эмбриональные клетки либо клеткииммунопривилегированной области, например мозга, так что иммунная система неимела возможности выработать к ним толерантность.Различные опухолевые клетки, не столь подверженные иммунологическомунадзору, могут сводить к нулю его результаты.
Считается, что при прогрессировании опухоль накапливает наследственные изменения, снижающие ее антигенность.Однако, благодаря успехам в понимании сложных механизмов врожденного и приобретенного иммунитета (см. главы 24 и 25), онкологи скоро смогут управлятьиммунной реакцией, направляя ее на конкретную опухоль. В этом случае можно надеяться на то, что раковые клетки будут элиминированы как чужеродная ткань.20.5.9. Одновременное лечение рака несколькими препаратамиможет быть более эффективнымКак уже описано, в некоторых случаях опухоль уменьшается в размерах ужепосле первого приема препарата; иногда видимые раковые клетки исчезают вовсе. Но через несколько месяцев или лет рак возникает снова, причем на этот разраковые клетки оказываются устойчивыми к действию препарата, примененногостоль успешно в прошлый раз.
Это не удивительно, если учесть повышенную мутабильность раковых клеток. Вероятно, в ходе первого курса лечения малая частьмутантных клеток первичной опухоли (среди которых были раковые стволовыеклетки) не была уничтожена, и эти клетки, продолжая пролиферировать, в концеконцов вновь образовали опухоль.В некоторых случаях этой проблемы можно избежать, если проводить терапиюсразу двумя или более препаратами. Ход рассуждений здесь точно такой же, какв случае лечения СПИДа «коктейлем» из трех различных ингибиторов протеаз:в то время как в первичной популяции всегда могут найтись клетки, устойчивыек какому-либо препарату, наличие клеток, устойчивых к двум разным препаратам,маловероятно.
При последовательной терапии немногие клетки, устойчивые к перво-1932Часть 5. Клетки в контексте их совокупностиРис. 20.53. Схема, объясняющая, почему комбинированное лекарственное лечение может быть эффективнее, чем последовательное применение лекарств. Ввиду повышенной мутабильности опухолевыхклеток последовательное применение двух лекарств часто приводит к появлению клонов, устойчивыхк действию обоих препаратов.му препарату, могут размножиться, что увеличивает вероятность приобретения имиустойчивости к двум препаратам одновременно (рис.
20.53).Усиление нашего «боевого запаса» против раковых клеток позволяет надеяться, что в ближайшем будущем будут разработаны эффективные методы лечения многих форм рака, основанные на одновременном применении несколькихпрепаратов.20.5.10. Профилирование экспрессии генов может помочь провестиклинически значимую классификацию онкологических заболеванийВ настоящее время мы можем подробно, как никогда раньше, охарактеризоватькаждый случай заболевания раком на молекулярном уровне. Например, технологияДНК-чипов (см. главу 8) позволяет проследить характер экспрессии несколькихтысяч генов одновременно в одном образце раковых клеток и сравнить результатыс характером экспрессии тех же генов в нормальной контрольной ткани. Каждыйслучай ракового заболевания определенного типа, например рака молочной железы,будет характеризоваться своим собственным профилем экспрессии генов.
Однакорезультаты сравнения таких профилей у многих пациентов позволяют разделитьэти случаи на несколько групп, внутри которых профили экспрессии обладаютсходными свойствами.Чем же полезны такие молекулярные профили? Залог развития медицины —точная диагностика. Если мы не сможем правильно определить болезнь, нам не удастсяраскрыть ее причины, предсказать ее исход и назначить подходящий метод лечения,если речь идет об одном пациенте.
Аналогично, мы не сможем адекватно провестииспытания в группе пациентов, чтобы проверить, эффективна ли та или иная процедура. Как мы видели, онкологические заболевания — это крайне неоднородная группа20.5. Лечение рака: сегодня и завтра 1933болезней. Профилирование экспрессии генов позволяет сделать диагноз более точным,так как предлагает более совершенную классификацию опухолей. Стандартная классификация опирается в основном на данные гистологического анализа; как мы теперьзнаем, при таком способе классификации в одну группу могут попасть опухоли, которые ведут себя совершенно по-разному. Таким образом, профилирование экспрессиигенов не только позволяет идентифицировать опухоль в сомнительных случаях, нои классифицировать ее более точно. Последнее имеет немаловажные последствия дляпациента.
Например, анализ нескольких случаев больших диффузных В-клеточныхлимфом показал, что по профилям экспрессии генов эти случаи подразделяются на дваотдельных класса, не идентифицируемых гистологическим методом. В одном случаепрогноз плохой; в другом — гораздо лучше. Это доказывает целесообразность такойклассификации и объясняет прежние наблюдения, согласно которым при одном и томже методе лечения одни пациенты с этим заболеванием выздоравливали и выживали,а другие — нет. В настоящее время разрабатываются технологии профилирования экспрессии генов для многих форм рака, и, по-видимому, в будущем они лягут в основуновых методов диагностики и лечения онкологических заболеваний.20.5.11. Многое еще предстоит сделатьМолекулярный анализ онкологических заболеваний поможет нам найти методылечения, подходящие данному конкретному пациенту. Обнаружение столь многихгенов, ответственных за развитие рака, положило конец тому времени, когда мыблуждали во тьме, пытаясь подобраться к молекулярным основам этой болезни.Вдохновляет то, что у онкологических заболеваний все-таки имеются некоторыеобщие принципы, что разные формы болезни характеризуются некоторыми общимигенетическими аномалиями.
Благодаря идентификации многих генов, участвующихв развитии рака, и знанию их нормальных функций, теперь мы сможем разработать точно нацеленные, логически выверенные методы лечения. Однако до сих порприрода многих распространенных форм рака человека полностью не раскрыта,и нам до сих пор недостает сведений, чтобы справиться с этой смертельно опаснойболезнью.
Это касается практически всех процессов, описанных в настоящей главе.Помимо прочего, требуются более совершенные методы идентификации и выделенияраковых стволовых клеток, чтобы можно было беспрепятственно изучать их особыесвойства и те особенности молекулярного устройства, которые делают их стволовыми. Наконец, что важнее всего, необходимо разработать методы их уничтожения —в противном случае любая терапия сведется в конечном счете к нулю.Пациенты, излечившиеся от рака, и их родственники вот уже долгое время выступают поборниками государственного финансирования фундаментальных биомедицинских исследований. Время от времени они выражают вполне понятное недовольство тем,что методы лечения, несмотря на очевидное накопление фундаментальных сведенийо природе заболевания, совершенствуются слишком медленно.
Однако накоплениезнаний ведет к более глубокому пониманию, и мощный прорыв в лечении рака неизбежно произойдет в самое ближайшее время. Это отнюдь не пустые слова. В качествепримера можно привести следующее. За последнее время мы гораздо лучше понялимолекулярные механизмы, лежащие в основе выбора «все или ничего», который делаетклетка, стоящая на грани апоптоза. Сколько времени должно пройти, прежде чем мыв достаточной степени изучим аномальную сеть сигнальных механизмов в отдельновзятой опухоли, чтобы суметь правильно выбрать комбинацию препаратов и факторов,которая селективно уничтожит все клетки именно в этой опухоли?1934Часть 5. Клетки в контексте их совокупностиОглядываясь на развитие клеточной биологии, учитывая скорость нынешнегопрогресса, у нас есть основания для оптимизма.
Желание разобраться и понять явление, которое движет фундаментальную науку, несомненно, приведет к открытиюновых способов использовать наши знания во имя человечества. Это касается не толькораковых заболеваний, но и различных инфекций, ментальных расстройств, вопросовсельского хозяйства и других областей, о которых мы даже не подозреваем.ЗаключениеНаше понимание клеточной биологии онкологических заболеваний становится все более глубоким; уже сейчас это позволяет совершенствоватьметоды профилактики, диагностики и лечения рака. Противораковая терапия, направленная на преимущественное истребление раковых клеток, можетиспользовать свойства, отличающие их от нормальных клеток.
Среди этихсвойств — зависимость раковых клеток от онкогенных белков, а также нарушение систем репарации ДНК, регуляции клеточного цикла и апоптоза. Такжепредставляется возможным контролировать рост опухоли, лишая ее кровоснабжения и поддержки со стороны клеток стромы. Имея четкое представлениео механизмах регуляции в нормальной клетке и их нарушениях в различныхформах рака, мы можем разрабатывать препараты, направленно убивающиераковые клетки путем воздействия на конкретные молекулы, необходимые дляроста и выживания неопластических клеток.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
