Том 3 (1129748), страница 55
Текст из файла (страница 55)
Клетки в контексте их совокупностиРис. 20.43. Запуск пролиферации ДНК-содержащим онкогенным вирусом. Папилломавирусы вырабатывают два вирусных белка, Е6 и Е7, взаимодействующих с белками p53 и Rb соответственно. Связываниес белком Е6 влечет за собой убиквитинирование p53, что приводит к протеолизу последнего (не показано). Вирус SV40 (родственный вирус, заражающий обезьян) для этой цели использует один белок,называемый большим Т-антигеном, блокирующий функцию тех же самых супрессоров опухоли.клеткам внедряться в окружающие ткани, все еще предстоит выяснить. Более,того, до сих пор точно не известно, какими именно свойствами должна обладатьинвазивная клетка.
Одна из точек зрения состоит в том, что для метастазирования раковые клетки не нуждаются ни в каких особых изменениях, кроме тех, чтоослабляют контроль процессов роста, деления и клеточной смерти. Некоторые эксперименты, в которых при помощи ДНК-чипов сравниваются репертуары мРНКметастатических клеток и клеток первичной опухоли, свидетельствуют в пользу этойгипотезы. Согласно другой, более распространенной точке зрения, метастазирование представляет собой сложный процесс, требующий дополнительных мутаций,однако эти мутации в зависимости от обстоятельств могут быть разными, так чтоих трудно идентифицировать.Одно из изменений, встречающихся в метастатических раковых клетках,включая меланомы и карциномы молочной железы, желудка и печени, состоитв избыточной экспрессии гена RhoC, кодирующего белок из семейства Rho-GTPаз,который участвует в перестройках актинового цитоскелета при движении клеток.В некоторых случаях прекращение активности RhoC в этих клетках ведет к по-20.4.
Молекулярные основы поведения раковых клеток 1913тере способности метастазировать. Однако остается неясным, как именно RhoCспособствует метастазированию.Разные типы клеток в разной степени способны к метастазированию. В случаеопухолей гематопоэтического или лимфоидного происхождения, уже циркулирующих по организму в кровотоке, метастазирование будет более простой задачей,чем, например, для клеток карциномы, которым необходимо вырваться за пределыэпителия. Как мы обсуждали ранее, полезно разделять две стадии прогрессии карциномы, ведущей к образованию метастазов. Во-первых, клетки должны покинутьткань, в которой возникли, и начать внедряться в соседние ткани. Во-вторых, онидолжны переместиться на большое расстояние по кровяному или лимфатическомуруслу и образовать метастаз.Чтобы преодолеть первый этап (приобретение локальных инвазивных свойств),необходимо утратить механические связи с соседними клетками.
Как описановыше, этот процесс происходит в норме при развитии организма и носит названиеэпителиально-мезенхимального перехода. В ходе этого процесса эпителиальныеклетки меняют свои свойства, отчасти теряя способность к прикреплению и получаявозможность мигрировать (см. главу 19). Изменение, лежащее в основе перехода,заключается в смене характера экспрессии гена E-кадгерина. Первичная функциятрансмембранного белка E-кадгерина связана с межклеточными контактами, и оночень важен для сцепления клеток друг с другом посредством адгезионных контактов(см.
рис. 19.15). В случае некоторых карцином желудка и молочной железы генE-кадгерина проявил себя как опухолевый ген-супрессор. Аномальное поведениеклеток, у которых отсутствует этот белок, можно отчасти восстановить по крайнеймере в культуре: если в эти раковые клетки искусственно ввести функциональныйген Е-кадгерина, они теряют некоторые свои инвазивные свойства и начинаютслипаться, напоминая нормальные клетки. Таким образом, утрата Е-кадгеринаможет способствовать развитию рака, облегчая выход из ткани.Поступлению опухолевых клеток в циркулирующую жидкость способствуетблизость густой сети кровеносных и иногда лимфатических сосудов, которые порой растут непосредственно в направлении опухоли, стимулируемые выделяемымиопухолью ангиогенными факторами, например VEGF (см. выше).
Аномальнаяхрупкость и наличие брешей в стенках этих вновь возникающих сосудов, вероятно,облегчают проникновение в них клеток, после чего раковые клетки могут бытьподхвачены током жидкости. Дальнейшие этапы метастазирования, в том числевыход из кровеносного или лимфатического сосуда и колонизация удаленнойткани, труднее поддаются исследованию. Чтобы определить, какие из позднихстадий метастазирования представляют для раковых клеток наибольшую трудность, необходимо ввести в кровь мыши раковые клетки, меченные флуоресцентным красителем или зеленым флуоресцентным белком (GFP), и проследить ихсудьбу.
В таких экспериментах можно наблюдать, что многие клетки выживают,достигают мелких сосудов и выходят в окружающую ткань независимо от того,от клеток какой опухоли они происходят — метастазирующей или нет. Некоторые клетки погибают немедленно после внедрения в чуждую им ткань, другиевыживают, но не могут делиться, а третьи останавливают клеточный цикл посленескольких делений, образуя микрометастазы, включающие от ста до несколькихтысяч клеток. На этой стадии клетки, способные образовывать метастаз, получают преимущество перед остальными и образуют постоянно растущую опухоль.Это говорит о том, что ключевое свойство метастатической клетки — способность1914Часть 5. Клетки в контексте их совокупностиРис.
20.44. Факторы, препятствующие метастазированию. Мечение опухолевых клеток позволяетпроследить, какие этапы метастазирования (см. рис. 20.17) являются сложными, или «неэффективными» (в том смысле, что многие клетки не проходят эти стадии и погибают). Именно по прохождениюэтих барьерных этапов можно судить о том, насколько клетка способна к метастазированию. Видимо,ключевой для успешного метастазирования является способность клетки покинуть родительскую ткань,выжить и начать размножаться в другой ткани. (По A. F. Chambers et al., Breast Cancer Res. 2: 400–407,2000. С разрешения BioMed Central Ltd.)продолжать пролиферировать в чужеродной ткани (то есть колонизировать этуткань), см.
рис. 20.44.Задача состоит в том, чтобы определить, отличаются ли на молекулярномуровне клетки, способные к колонизации, от клеток, не способных размножатьсяв чужеродной ткани. Одна из возможностей состоит в том, что клетки, способныек колонизации, являются просто раковыми стволовыми клетками. Исходя из того,что написано выше, это верно, по крайней мере отчасти. Но хотя нам известныгенетические маркеры, помогающие идентифицировать раковые стволовые клетки,до сих пор нет ясного представления о том, что именно делает их стволовыми.
Этолишь часть вопроса, касающегося свойств стволовых клеток (подробно эта темаразобрана в главе 23). В любом случае, достаточно трудно указать конкретноегенетическое или эпигенетическое изменение, позволяющее раковой клетке колонизировать чуждую для нее ткань.20.4.8. Рак толстой и прямой кишки прогрессирует медленно,проходя ряд последовательных измененийВ начале этой главы мы видели, что большинство форм рака развивается постепенно, начиная с одной аномальной клетки и прогрессируя от доброкачественнойопухоли к злокачественному состоянию. При этом в клетках накапливается несколько независимых генетических и эпигенетических изменений. Мы уже обсуждалимолекулярные основы некоторых из этих изменений и механизмы их влиянияна поведение раковой клетки. Сейчас наша задача — рассмотреть одну из широко20.4.
Молекулярные основы поведения раковых клеток 1915распространенных среди людей форм рака более подробно, чтобы проиллюстрировать некоторые общие принципы и молекулярные механизмы, а также попытатьсяпроследить с этих позиций природу болезни. В качестве примера мы возьмем рактолстой и прямой кишки; в случае этого заболевания у нас есть возможность следитьза прогрессированием опухоли in vivo, используя колоноскоп (волоконно-оптическоеустройство, позволяющее осматривать изнутри полость толстой и прямой кишки),а также обсудить болезнь на молекулярном уровне. Наследственные и спорадическиеформы рака толстой и прямой кишки особенно ярко иллюстрируют поэтапное развитие заболевания и позволяют нам связать конкретные морфологические измененияс наследственными нарушениями функции определенных генов.Рак толстой и прямой кишки возникает в эпителии, выстилающем толстый кишечник и прямую кишку (конечный участок кишечника).
Устройство этого эпителияв общем аналогично организации эпителия тонкой кишки, см. главу 23 (стр. 1436–1442). Оба участка кишечного эпителия чрезвычайно быстро обновляются, так чтоза недели обновляется практически весь эпителиальный пласт. В обоих участкахв этом процессе заняты стволовые клетки, находящиеся в инвагинациях эпителия,называемых кишечными криптами. В последнее время сигналы, поддерживающиестволовые клетки и контролирующие нормальную организацию и обновление эпителия, начинают интенсивно изучаться (см.
главу 23). Интерес к этим сигналамв большой степени вызван онкологическими исследованиями: мутации, нарушающиенормальную сигнализацию, стимулируют прогрессирование опухоли.Рак толстой и прямой кишки встречается часто. В настоящее время в СШАот него умирает примерно 60 000 человек в год, что составляет около 10 % общегоколичества смертей от рака. Подобно большинству форм рака, это заболеваниедиагностируется лишь в пожилом возрасте (в 90 % случаев пациент старше 55 лет).Однако при профилактическом осмотре при помощи колоноскопа у здоровыхвзрослых часто обнаруживается небольшая доброкачественная опухоль — аденомакишечного эпителия, представляющая собой выдающуюся в просвет кишки массу,называемую полипом (рис.
20.45, а; см. также рис. 23.23). Считают, что эти аденоматозные полипы в большинстве случаев предшествуют раку толстой и прямойкишки. Поскольку прогрессия заболевания, как правило, идет очень медленно, диагностировать опухоль, еще не ставшую злокачественной, можно в течение примерно10 лет. Таким образом, если людей старше 50 лет подвергать колоноскопии и затемудалять их полипы с помощью колоноскопа — простой и быстрой хирургическойпроцедуры, вероятность последующего возникновения рака существенно снижается,по некоторым данным, до менее чем 25 % от исходной вероятности.Рак толстой кишки — типичный пример опухолевой прогрессии. На срезеполипа, имеющего меньше 1 см в диаметре, клетки и их распределение в эпителии при взгляде в микроскоп выглядят почти нормально. Чем больше полип, тембольше вероятность, что он содержит аномально дифференцированные клетки, образующие аномальные структуры.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
