Том 3 (1129748), страница 56
Текст из файла (страница 56)
Иногда внутри одного полипа можно различитьдве или несколько областей, причем в одной из них клетки выглядят относительнонормально, а в других они очевидно раковые; последние являются мутантнымсубклоном начального клона аденоматозных клеток. На более поздней стадииболезни, опухолевые клетки становятся инвазивными, сначала проходя сквозь базальную мембрану, а затем сквозь слой мышечных клеток, окружающих кишечник(рис. 20.45, б), и наконец, метастазируя в лимфоузел по лимфатическим сосудамлибо в печень, легкие и другие внутренние органы через кровь.1916Часть 5. Клетки в контексте их совокупностиРис.
20.45. Поперечные срезы, демонстрирующие стадии развития рака толстой кишки. а) Полипоиднаяаденома толстой кишки. Полип выдается в просвет кишки. Остальные участки кишечной стенки покрываетнормальный эпителий; ткань полипа выглядит почти нормальной. б) Карцинома на начальной стадиивнедрения в подстилающую мышечную ткань. (С любезного разрешения Paul Edwards.)20.4.9. Несколько ключевых генетических повреждений характерныдля многих форм рака толстой и прямой кишкиКаковы же мутации, приводящие к такой последовательности событий? Наиболее часто мутированными в клетках рака толстой и прямой кишки оказываются три гена: протоонкоген K-Ras (представитель семейства генов Ras) и генысупрессоры p53 и Apc (см.
ниже). Другие мутации встречаются реже (табл. 20.2).Некоторые мутации еще предстоит определить.Один подход к изучению мутаций, ответственных за рак толстой и прямойкишки, состоит в просмотре генома раковой клетки на предмет уже известныханомалий либо предполагаемых мутаций. По данным такого генетического скрининга примерно в 40 % случаев рака толстой и прямой кишки в раковых клеткахприсутствует особая точечная активирующая мутация в гене K-Ras, превращающаяего в онкоген, и примерно в 60 % в раковых клетках имеются инактивирующиемутации или делеции гена p53.Как обсуждалось выше, другой подход состоит в выявлении генетическихдефектов у тех редких семей, члены которых имеют наследственную предрасположенность к раку толстой и прямой кишки. Первым исследованным случаем ракатолстой и прямой кишки был семейный аденоматозный полипоз толстой кишки(САП), при котором по всей длине толстой кишки возникают сотни и даже тысячиполипов (рис.
20.46). Эти полипы начинают возникать в раннем зрелом возрасте,20.4. Молекулярные основы поведения раковых клеток 1917Таблица 20.2. Некоторые генетические аномалии, обнаруженные в раковых опухолях толстой и прямойкишкиГЕНКЛАССПУТЬ РЕГУЛЯЦИИВСТРЕЧАЕМОСТЬВ РАКОВЫХОПУХОЛЯХ, %K-Rasонкогенсигнализация черезрецепторные тирозинкиназыβ-катенин 1онкогенWnt-путь5–10Apc 1опухолевый супрессорWnt-путь> 80p53опухолевый супрессорответ на стресс и повреждение ДНК60рецептор TGFβ II 2опухолевый супрессорTGFβ-путь10Smad4 2опухолевый супрессорMLH1 и другие геныопухолевый супрессорсистемы репарации(генетическая стабильошибочного спарива- ность)ния оснований ДНКTGFβ-путьрепарация ошибочногоспаривания основанийДНК403015 (часто экспрессия подавленаметилированием)Примечание.
Гены, отмеченные одним и тем же верхним индексом, участвуют в одном и том жесигнальном пути, поэтому в одной опухоли мутирован лишь один из этих компонентов.и если их не удалять, то один или несколько из них почти во всех случаях порождаетзлокачественную опухоль; в среднем между первым обнаружением полипа и постановкой диагноза «рак» проходит 12 лет.
Для этой болезни характерна делециялибо инактивация гена-супрессора Apc (аббревиатура, составленная из первыхбукв названия болезни: adenomatous polyposis coli) и потеря гетерозиготностипо соответствующему локусу, даже в клеткахдоброкачественного полипа. Большинство больных раком толстой и прямой кишки не имеютнаследственной предрасположенности.
Однако в 80 % в их раковых (но не нормальных)клетках обе копии гена Apc инактивированымутациями, накапливавшимися в течение ихжизни. То есть, так же как в случае с ретинобластомой, обнаружена мутация, чрезвычайноважная для развития рака.Как объяснялось выше, даже в том случае,когда наследственный синдром неизвестен, опуРис. 20.46. Толстая кишка здорового человека и больного семейным аденоматозным полипозом толстой кишки.
а) Стенка здоровой толстой кишки имеет небольшуюскладчатость и гладкую поверхность. б) При полипозе всяповерхность толстой кишки покрыта сотнями полипов (см.срез на рис. 20.45), при взгляде невооруженным глазом напоминающими цветную капусту. (С любезного разрешенияAndrew Wyllie and Mark Arend.)1918Часть 5. Клетки в контексте их совокупностихолевые супрессоры могут быть выявлены при исследовании генетических изменений, накапливавшихся в процессе эволюции опухолевых клеток.
По данным систематического исследования многих случаев рака толстой и прямой кишки, некоторыеучастки хромосом зачастую точно совпадают по нуклеотидной последовательностина материнской и отцовской хромосомах. Подобная потеря гетерозиготности можетсвидетельствовать о том, что в этих участках находятся гены-супрессоры. Один изних содержит локус гена Apc. В состав другого входит ген Smad4, содержащийсяв мутантной форме в 30 % раковых клеток толстой кишки; его утрата блокируетингибирующее действие TGFβ на рост клетки.
В хромосомах раковых клеток прослеживаются также и другие утраты и приобретения, которые, возможно, окажутсясущественными для развития рака.Благодаря углублению наших знаний о генах и их функциях возниклаидея изучать гены, которые кодируют белки, взаимодействующие с белкамипродуктами генов, ответственных за развитие рака. Можно ожидать, что и этигены окажутся мишенью для мутаций. Теперь известно, что белок Apc являетсяингибиторным компонентом сигнального Wnt-пути (см. главу 15). Он связывается с белком β-катенином, другим участником Wnt-пути, способствуя его расщеплению. Ингибируя таким образом β-катенин, Apc предотвращает его миграциюв ядро, где он служил бы регулятором транскрипции, поддерживающим клеткув состоянии стволовой клетки (см.
главу 23). Утрата Apc приводит к избыткусвободного β-катенина и неконтролируемому размножению стволовых клеток,в результате чего разросшихся кишечных крипт становится значительно больше(рис. 23.23).Оказалось, что среди немногих опухолей, у которых ген Apc не был мутирован, часто встречается активирующая мутация в гене β-катенина. Чрезвычайнаяактивность этого белка в Wnt-пути в большей степени способствует заболеваниюэтой формой рака, нежели любой отдельно взятый онкоген или инактивированныйген-супрессор, участвующий в этом пути.
Это согласуется с общим принципом, гласящим, что в каждом отдельном случае в раковых клетках редко возникают мутации,затрагивающие более одного участка одного и того же сигнального пути, посколькунакопление таких множественных мутаций не дает преимущества в отборе.Но почему мутации в гене Apc встречаются столь часто? Большой белок Apcвзаимодействует не только с β-катенином, но также с другими компонентами клеток,в том числе с микротрубочками. При утраченном Apc чаще происходит неправильноеформирование митотического веретена, что приводит к хромосомным аномалиям.Этот независимый факт объясняет, почему мутации в гене Apc столь характерныдля рака толстой и прямой кишки.20.4.10. В некоторых случаях рак толстой и прямой кишки характеризуется нарушением системы репарации ошибочного спариванияНаряду с САП, связанным с мутацией в гене Apc, существует второй, болеераспространенный вид наследственной предрасположенности к раку толстой кишки,при котором последовательность событий иная.
Речь идет о наследственном неполипозном раке толстой и прямой кишки (hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC); это состояние характеризуется повышенной вероятностью заболеть раком,однако это никак не связано с числом кишечных полипов (аденом). Более того, соответствующие раковые клетки необычны тем, что имеют нормальный (или почти20.4.
Молекулярные основы поведения раковых клеток 1919нормальный) кариотип; большинство кишечных опухолей у пациентов, не страдающихот этого заболевания, напротив, показывают сильные отклонения: множественныетранслокации, делеции и другие аномалии числа и размера хромосом (рис. 20.47).Мутации, обуславливающие предрасположенность больных HNPCC к раку,затрагивают один или несколько генов, кодирующих центральные компоненты системы репарации ошибочного спаривания оснований, гомологичных по структуреи функции генам MutL и MutS у бактерий и дрожжей (см.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
