Том 3 (1129748), страница 54
Текст из файла (страница 54)
Ингибируя киназную активность этих Cdk-комплексов,белок p21Cip1 предотвращает вступление клетки в S-фазу и блокирует репликациюДНК.Механизмы индукции апоптоза белком p53 сложнее; этот белок может стимулировать экспрессию многих проапоптотических генов, но может также и связыватьсяс антиапоптотическими Bcl2-белками на поверхности митохондрий, инактивируяих и способствуя апоптозу (см. главу 18).Клетки, дефектные по p53, не могут, таким образом, реагировать на стресс. Ониизбегают апоптоза и зачастую продолжают делиться, не останавливаясь для того,чтобы нейтрализовать повреждение ДНК, если таковое произошло.
В результатеклетка может погибнуть или, что много хуже, выжить и пролиферировать, несмотряна нарушения в геноме (рис. 20.41). Такое генетическое «увечье» может привестикак к утрате гена-супрессора, так и к активации онкогенов. Утрата p53 к тому жеделает некоторые раковые клетки намного менее чувствительными к облучениюи многим противоопухолевым препаратам, которые в ином случае заставили бы ихпогибнуть или прекратить деление.20.4. Молекулярные основы поведения раковых клеток 1909Рис. 20.41.
Схема, показывающая, как репликация поврежденной ДНК приводит к хромосомныманомалиям, таким как амплификация или утрата гена. На рисунке представлен один из несколькихвозможных механизмов. Сначала в клетке, в которой отсутствует p53, происходит случайное повреждениеДНК. В нормальной клетке p53 приостановил бы цикл деления до тех пор, пока повреждение не будетнейтрализовано. Однако клетка, не вырабатывающая p53, вступает в S-фазу, последствия чего показанына рисунке.
В результате дупликации образуется хромосома без теломеры; с этого момента запускаетсяцикл репликации, соединения хроматид и разрыва на неравные фрагменты (breakage-fusion-bridge cycle),в котором число копий участка растет еще больше. Если клетки, содержащие увеличенное число копийхромосомного фрагмента, имеют преимущество, то это приведет к возникновению мутантов с оченьбольшим количеством копий гена. В результате рекомбинации либо разрыва ДНК множественныекопии могут быть вырезаны из своего локуса и образовать независимую двойную минихромосому (см.рис.
20.34). Хромосомные нарушения могут также приводить к утрате генов, если преимущество имеютклетки, утратившие супрессоры опухоли.В заключение можно сказать, что p53 помогает многоклеточному организмусправляться с повреждениями ДНК и другими неприятными воздействиями; этотбелок формирует контрольную точку клеточного цикла, блокируя деление в техслучаях, когда оно может быть опасным.
Снижение активности p53 особенно опаснопо четырем причинам. Во-первых, это позволяет делиться клеткам с поврежденнойДНК. Во-вторых, это позволяет им избежать апоптоза. В-третьих, деление клетокс поврежденными хромосомами способствует их генетической нестабильности, благодаря которой могут накопиться дополнительные мутации, что повышает вероятностьих превращения в раковые клетки. В-четвертых, это делает клетки относительноустойчивыми к действию облучения и противораковых препаратов.
Многие мутацииспособствуют той или иной аномалии, свойственной раковым клеткам, но мутациигена p53 способствуют всем этим аномалиям.1910Часть 5. Клетки в контексте их совокупности20.4.6. ДНК-содержащие онкогенные вирусы блокируют ключевыеопухолевые супрессорыДНК-содержащие онкогенные вирусы в большинстве случаев вызывают рак,действуя на клеточные механизмы управления клеточным циклом и апоптозом,в том числе на те, в которых принимает участие p53. Чтобы понять этот тип вирусного канцерогенеза, важно прояснить историю происхождения вируса. МногиеДНК‑содержащие вирусы используют механизмы репликации ДНК клетки-хозяинадля репликации собственных геномов.
Для производства многочисленных инфекционных вирусных частиц в одной клетке-хозяине, вирус должен подчинить себеэти механизмы и снять ограничения на репликацию ДНК. Клетка при этом частопогибает. Многие ДНК-содержащие вирусы размножаются только таким способом.Но некоторые из них могут избрать другой путь: они становятся неприметными«пассажирами» клеточного генома, реплицируясь вместе с ним в обычном клеточномцикле. Такие вирусы могут менять стиль поведения в зависимости от обстоятельств.Они долгое время остаются латентными и безвредными, а затем вместе со случайнойклеткой начинают интенсивно пролиферировать, убивая саму клетку и производямножество вирусных частиц.Латентная фаза может быть организована по-разному. Вирус может встроить свойгеном в одну или несколько хромосом клетки-хозяина, а может образовать дополнительную, внехромосомную плазмиду, которая реплицируется вместе с хромосомами.Независимо от того, какой путь изберет вирус, не в его интересах убивать весьорганизм.
Однако бывает так, что вирусные белки, участвующие в репликации,случайно активируются еще до запуска клеточного цикла и вирусная ДНК начинает реплицироваться независимо от клеточного цикла. Такая случайность можетпривести к постоянной пролиферации клетки-хозяина и, как следствие, к раку.ДНК-содержащие вирусы, ответственные за эти события, получили название он‑когенных вирусов.Например, папилломавирусы вызывают у человека бородавки; однако у нихесть и другое значение: они являются основной причиной карциномы шейки матки(заболевание этой формой рака составляет 6 % от всех случаев злокачественныхопухолей). Папилломавирусы инфицируют эпителий шейки матки и в латентнойфазе представляют собой внехромосомные плазмиды в клетках базального слоя.Эти плазмиды реплицируются вместе с хромосомами. Инфекционные вирусныечастицы образуются в клетках внешнего слоя эпителия при переходе в репликативную фазу, поскольку потомки этих клеток уже начинают дифференцироваться,а затем слущиваться с поверхности.
На этом этапе деление клеток в норме прекращается, однако вирус таким образом взаимодействует с системой управленияклеточным циклом, что репликация вирусного генома продолжается. Обычно этотпроцесс ограничивается поверхностным слоем клеток и, приводя к образованиюбородавки, является относительно безопасным. Однако в ряде случаев вирусныегены, ответственные за продолжение клеточного цикла, встраиваются в хромосомуи становятся активными уже в базальном слое, где располагаются стволовые клеткиэпителия. Это может привести к раку, а гены вируса в данном случае действуюткак онкогены (рис. 20.42).У папилломавирусов главные виновники этих событий — гены E6 и E7. Белковые продукты этих вирусных онкогенов взаимодействуют со многими белкамиклетки-хозяина, но, самое главное, они связываются с двумя ключевыми опухолевы-20.4.
Молекулярные основы поведения раковых клеток 1911Рис. 20.42. Механизм действия онкогенных папилломавирусов. Папилломавирусы содержат двухцепочечную ДНК длиной около 8000 п.н. Обычно эта ДНК содержится в базальных клетках эпителия в видеплазмид, реплицирующихся вместе с хромосомами клетки-хозяина (слева). В редких случаях фрагментэтой плазмиды может встроиться в хромосому, в результате чего изменяется окружение вирусных генов.Это (или, возможно, другое событие) нарушает нормальную регуляцию экспрессии вирусных генов. Бесконтрольно синтезируемые вирусные белки вмешиваются в механизмы регуляции клеточного деленияклеток базального слоя, тем самым способствуя развитию раковой опухоли (справа).ми супрессорами, в результате чего те выходят из игры, а клетка может беспрепятственно реплицировать ДНК и делиться.
Один из этих белков — Rb. Связываясьс Rb, вирусный белок Е7 не дает ему связываться с E2F-белками и ингибировать их,вследствие чего клетка бесконтрольно вступает в S-фазу. Другой белок — это p53.Связываясь с ним, вирусный белок Е6 стимулирует его расщепление (рис. 20.43),позволяя поврежденной клетке выживать, делиться и накапливать дальнейшиеаномалии. Другие ДНК-содержащие онкогенные вирусы используют аналогичныемеханизмы, в которых ингибируются Rb и p53. Это подчеркивает, насколько важнаинактивация этих супрессоров для снятия ограничений на пролиферацию клеток.Удивительно, что в клетках практически всех форм рака у человека инактивированыименно эти два пути регуляции, причем в каждом из них, как правило, поврежденлишь один компонент.20.4.7. Мутации, приводящие к метастазированию, до сих порполностью не выясненыПожалуй, самый большой пробел в знаниях о раке — это неполнота нашихпредставлений об инвазивности и метастазировании. Какие мутации позволяют1912Часть 5.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
