Том 3 (1129748), страница 57
Текст из файла (страница 57)
рис. 5.20). Повреждается лишь одна из двух копий соответствующего гена, поэтому репарационнаясистема функционирует. Однако такие пациенты входят в группу риска, посколькуслучайная утрата или инактивация единственной функционирующей копии генаприведет к повышению частоты мутаций в сто и более раз (см. главу 5).
Такиегенетически нестабильные клетки теперь могут, как обычно, начать накапливатьмутации, дающие им преимущества в отборе и ведущие их к злокачественности.Этот тип генетической нестабильности приводит к изменениям, не отражающимся на кариотипе.
В основном эти изменения затрагивают отдельные нуклеотидылибо представляют собой удлинение или укорочение одно- и динуклеотидных последовательностей, например АААА… или САСАСА…. С тех пор как открыли этотдефект, аналогичные мутации в генах, ответственных за репарацию ошибочногоспаривания, обнаружили примерно в 15 % случаев рака толстой и прямой кишкиу пациентов, не имеющих такого наследственного предрасположения.Таким образом, генетическая неустойчивость, обнаруженная во многих случаяхрака толстой и прямой кишки, может возникнуть по крайней мере двумя способами.В большинстве случаев раковые клетки характеризуются хромосомной нестабильностью, приводящей к видимым изменениям кариотипа; другие типы нестабильностивстречаются гораздо реже и обусловлены нарушениями системы репарации ошибочного спаривания нуклеотидов ДНК. Многие карциномы показывают генетическуюнестабильность одного из этих типов и очень редко характеризуются нестабильностью обоих типов.
Таким образом, генетическая нестабильность — не просто одноиз свойств злокачественной клетки, а одна из причин ее злокачественности.Рис. 20.47. Хромосомные наборы (кариотипы) клеток раковых опухолей толстой кишки отражают различные типы генетической нестабильности. а) Кариотип типичной раковой клетки. Можно наблюдатьбольшое количество сильных нарушений структуры и числа хромосом. Возможны также значительныеразличия в кариотипе между раковыми клетками (не показано). б) Относительно нормальный кариотипопухолевой клетки с небольшими хромосомными аномалиями.
Дефекты по большей части неразличимы;они возникли из-за нарушений системы репарации ошибочного спаривания оснований в ДНК. Все хромосомы окрашены так же, как на рис. 20.13, ДНК каждой хромосомы окрашивается уникальной комбинациейфлуоресцентных красителей. (С любезного разрешения Wael Abdel-Rahman and Paul Edwards.)1920Часть 5. Клетки в контексте их совокупности20.4.11. Стадии прогрессирования опухоли часто коррелируютс определенными мутациямиВ каком порядке мутируют гены K-Ras, p53, Apc и как это сказывается на поведении клетки? На этот вопрос нет однозначного ответа, поскольку существуетнесколько возможных путей заболевания раком толстой и прямой кишки. В некоторых случаях первой происходит мутация в гене системы репарации ошибочногоспаривания, в других случаях это ген, контролирующий пролиферацию клетки.Более того, как обсуждалось ранее, общие характеристики раковых клеток: генетическая нестабильность или способность к неограниченной пролиферации, могутбыть обусловлены мутациями в разных генах.Тем не менее существуют мутации, особенно характерные для рака толстойи прямой кишки, причем характерен также и порядок их появления.
Так, во многих случаях первой (или одной из первых) происходит мутация, инактивирующаяген Apc: она встречается одинаково часто в доброкачественных полипах и в большихзлокачественных опухолях. Наследственные изменения, ведущие к генетическойи эпигенетической нестабильности, также возникают на ранних стадиях прогрессирования опухоли, поскольку они способствуют дальнейшим изменениям.Активирующие мутации в гене K-Ras, по-видимому, происходят позже, поскольку они не характерны для клеток маленьких полипов, но часто встречаютсяв более поздних полипах, в которых наблюдаются нарушения гистологического состава и клеточной дифференцировки. Культивируемые клетки карциномы толстойи прямой кишки на этой стадии проявляют характерные признаки трансформированных клеток, например, они способны делиться, не прикрепляясь к субстрату.Утрата гена-супрессора Smad4 и инактивация гена p53 происходят еще позже: ониредко встречаются в клетках полипов и часто — в клетках карцином (рис. 20.48).Как обсуждалось выше, утрата p53 позволяет раковым клеткам накопить дополнительные мутации и избежать остановки клеточного цикла.Суммируя вышесказанное, можно отметить, что конкретный набор мутаций,несомненно, будет варьировать от случая к случаю, однако существует несколькоопределенных генетических изменений, по-видимому, обязательных для канцерогенеза толстой и прямой кишки.
Эти изменения затрагивают механизмы управления,и их порядок не случаен (рис. 20.49).Рис. 20.48. Предполагаемая последовательность генетических изменений, сопутствующая развитиюрака толстой и прямой кишки. Эта упрощенная схема в общих чертах иллюстрирует, как мутация можетспособствовать развитию опухоли. Но существует, несомненно, много других мутантных генов, о которыхмы еще не знаем; кроме того, разные последовательности мутаций могут приводить к разным формамрака толстой кишки.20.4. Молекулярные основы поведения раковых клеток 1921Рис.
20.49. Общие молекулярные принципы прогрессирования опухоли. Каждый ряд символизируетотдельный биохимический путь; мутация в гене любого белка, участвующего в этом пути (белки-участникиобозначены прямоугольниками), может вносить свой вклад в общий эффект. Цветными вертикальнымилиниями отмечены мутации, которые накапливаются в опухолевых клетках отдельного клона при трансформации в раковые клетки. Диаграмма построена на основе данных об известных мутациях, сопровождающих развитие рака толстой кишки, но не должна восприниматься буквально. Она не отрицаеттого, что при прогрессировании каждой отдельно взятой опухоли толстой кишки, от ее возникновениядо метастазирования, изменения затронут разные гены, и опухоли, разумеется, не будут абсолютноидентичны друг другу; приведенная схема лишь подчеркивает наличие некоторых общих принциповразвития опухоли.
В частности, сигнальные пути, которые затрагивают мутации, а также последовательность этих мутаций в целом одинаковы у разных типов рака.20.4.12. Каждый случай ракового заболевания характеризуетсясвоим собственным набором генетических поврежденийКак показано на примере рака толстой и прямой кишки, традиционная классификация раковых заболеваний чересчур проста. Одна и та же форма рака проявляется в самых разных нарушениях; несмотря на некоторые общие свойства,каждое нарушение характеризуется собственным набором генетических повреж-1922Часть 5.
Клетки в контексте их совокупностидений. Например, в случае такой формы рака легких, как мелкоклеточный рак,можно обнаружить мутации в генах p53, Rb, Myc и по крайней мере еще в пятиизвестных протоонкогенах и генах-супрессорах. У различных пациентов наблюдают различные комбинации мутаций, и эти различия, разумеется, обуславливаютразную реакцию организма на лечение.В принципе, молекулярная биология обладает методами, позволяющимиточно определить, какие гены амплифицированы, утрачены, модифицированы,и регуляция каких генов нарушена у каждого данного пациента. Как мы обсудимв дальнейшем, подобная информация может оказаться настолько же важной длядиагностики и лечения рака, насколько важна идентификация микроорганизмовв случае инфекционных заболеваний.ЗаключениеИсследования эмбрионального развития и эксперименты на генетическимодифицированных мышах помогли выяснить функции многих генов, связанныхс раком.
Многие онкогены и гены-супрессоры, содержащиеся в раковых клеткахв мутантном виде, кодируют белки, участвующие в регуляции роста, деленияи смерти клеток. Другие гены, входящие в обширную группу «генов поддержанияДНК», помогают поддерживать целостность генома. Молекулярные изменения,позволяющие раковым клеткам метастазировать, практически не изучены.ДНК-содержащие онкогенные вирусы, например папилломавирусы, могутспособствовать развитию рака, кодируя белки, ингибирующие некоторые опухолевые супрессоры. Так, вирусные белки связывают и ингибируют белок Rb,который в норме тормозит клеточное деление, и белок p53, который в нормеблокирует клеточный цикл либо запускает апоптоз в ответ на повреждениеДНК или другое стрессовое воздействие. Инактивация p53-пути, происходящая почти во всех случаях рака человека, особенно опасна, так как позволяетклетке с генетическими повреждениями избегать апоптоза и продолжать пролиферировать.
В большинстве случаев рака человека инактивируется такжеRb-путь. Это показывает, насколько важны эти регуляторные системы дляпредотвращения рака.Часто мы можем соотнести стадии развития рака с мутациями, активирующими конкретные онкогены и инактивирующими конкретные опухолевыесупрессоры. В этом смысле наиболее изучен рак толстой и прямой кишки.Однако разные формы рака и даже раковые клетки разных пациентов с однойи той же формой рака характеризуются различными комбинациями мутацийи эпигенетических изменений, что отражает случайный характер этих модификаций. Тем не менее некоторые изменения встречаются очень часто; этопозволяет надеяться, что бреши в обороне нашего организма могут образоватьсялишь в немногих местах.20.5. Лечение рака: сегодня и завтраМы постоянно расширяем и углубляем наши знания о раке, благодаря иммы можем вести борьбу с болезнью на трех уровнях: профилактика, диагностикаи лечение.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
