Том 3 (1129748), страница 61
Текст из файла (страница 61)
Наконец, совершенствуя методыидентификации конкретных генетических и эпигенетических изменений в случаекаждой отдельно взятой опухоли, мы сможем находить верный способ лечения,эффективный для каждого данного пациента.ЗадачиКакие утверждения верны? Обоснуйте свой ответ20.1. Для успешного прогрессирования рака степень генетической нестабильности: точечных мутаций, хромосомных перестроек и эпигенетических изменений,должна быть максимальной.20.2. Маловероятно, что терапия, направленная исключительно на ликвидацию быстро делящихся клеток, составляющих основную массу опухоли, полностьюизлечит рак.20.3.
Основными канцерогенными факторами среды являются последствия высокой индустриализации, такие как промышленное загрязнение и пищевые добавки.20.4. Диметилбензантрацен (ДМБА) является чрезвычайно специфичныммутагеном, поскольку в 90 % кожных опухолей, вызываемых им, имеют заменуA–T точно в одном и том же сайте локуса гена Ras.20.5. Белки, кодируемые онкогенами, являются стимулирующими, а супрессоры — подавляющими компонентами систем регуляции роста и деления клеток.Поразмышляйте над следующим20.6. В отличие от рака толстой кишки, заболеваемость которым резко растетс возрастом, пик заболеваемости остеосаркомой, поражающей в основном длинныетрубчатые кости, приходится на подростковый период.
Остеосаркомы относительноредки у маленьких детей (до 9 лет) и у взрослых (старше 20 лет). Как вы думаете,Задачи 1935почему возрастная зависимость заболеваемости остеосаркомой отличается от возрастной зависимости для рака толстой кишки?20.7. Как показано на рис. Q20.1, кривые, отражающие зависимость смертности от возраста, построенные для рака молочной железы и шейки матки, сильноотличаются от аналогичной кривой для рака толстой кишки. Среди людей старше50 лет смертность от рака молочной железы и шейки матки растет с возрастом нетак быстро, однако рост смертности от рака толстой кишки не останавливается.Как вы думаете, почему рост смертности от рака молочной железы и шейки маткизамедляется после 50 лет?Рис.
Q20.1 Возрастная зависимость смертности от рака (к задаче 20.7). а) Рак толстой кишки у женщин.б) Рак молочной железы у женщин. в) Рак шейки матки. Во всех случаях по вертикальной оси — десятичный логарифм смертности, по горизонтальной оси — возраст на момент смерти (в логарифмическойшкале). Прямые линии на рисунках б и в — результат линейной регрессии по младшим возрастнымгруппам, на рисунке а — по всем точкам. (Данные заимствованы из P. Armitage and R. Doll, Br. J. Cancer91: 1983–1989, 2004. С разрешения издательства Macmillan Publishers Ltd.)20.8. Используя аналогию с автомобилем, можно гены, ответственные за развитие рака, уподобить отказавшим тормозам и заклинившей педали газа. Такоеможет случиться из-за плохого техобслуживания, которое проводил небрежныймеханик. Развивая эту аналогию, соотнесите онкогены, гены-супрессоры и геныподдержания ДНК с отказавшими тормозами, заклинившей педалью газа и плохиммехаником.
Объясните свой выбор.20.9. В Великобритании в течение 50 лет отслеживали смертность от рака легкихв нескольких группах мужчин. На рис. Q20.2 представлен суммарный риск умереть отрака легких в зависимости от возраста и пристрастия к курению. Всего было четырегруппы: мужчины, которые никогда не курили; мужчины, бросившие курить в 30лет; в 50 лет и те, кто курил до самой смерти.
Эти данные ясно демонстрируют, чтоможно значительно снизить суммарный риск смерти от рака легких, бросив курить.Каково, по вашему мнению, биологическое основание этого наблюдения?20.10. Тасманскому дьяволу, хищному австралийскому сумчатому, грозитвымирание из-за смертельной болезни, при которой на морде и в ротовой полостиразвивается злокачественная опухоль, не позволяющая животному питаться. Вампоручили найти причины этого необычного ракового заболевания. Вам кажется очевидным, что эта форма рака передается от одной особи к другой, скорее всего, причастых агрессивных столкновениях, в которых одной из форм нападения являютсяукусы в лицевую область.
Чтобы выявить причину болезни, вы собрали образцыопухолей 11 тасманских дьяволов из удаленных друг от друга районов и исследовалиих. Как и ожидалось, кариотипы опухолевых клеток сильно отличаются от карио-1936Часть 5. Клетки в контексте их совокупностиРис. Q20.2. Суммарный риск смертности от ракалегких для некурящих, курящих и бросивших курить(к задаче 20.9). Суммарный риск есть промежуточная сумма смертностей (в процентах) для каждойгруппы. Так, 1 % курильщиков погибает в возрасте между 45 и 55 годами; еще 4 % — в возрасте55–65 лет (что дает суммарный риск 5 %), и еще 11 %умирает в возрасте 65–75 лет (то есть суммарныйриск составляет 16 %).типа нормальных клеток (рис. Q20.3).К своему удивлению, вы обнаружилипоразительное сходство кариотипов всех11 опухолей.
Более того, у одного изтасманских дьяволов обнаружилась инверсия в пятой хромосоме, отсутствующая в клетках его лицевой опухоли. Как,по-вашему, эта форма рака передаетсяот особи к особи? Не похоже ли это назаражение вирусом или микроорганизмами? Объясните.20.11. Теперь, когда секвенирование ДНК стало недорогой, надежной и быстрой процедурой, ваш руководитель созвал консорциум исследователей и объявило запуске нового амбициозного проекта: проследить все мутации в несколькихчеловеческих опухолях. Он решил сконцентрироваться на раке молочной железыи раке толстой и прямой кишки, поскольку эти формы в совокупности ответственныза 14 % смертей от рака. Для каждой из 11 раковых опухолей молочной железыи 11раковых опухолей толстой и прямой кишки вы синтезировали праймеры дляамплификации 120 839 экзонов в 14 661 транскриптах 13 023 генов.
В качестве контроля вы амплифицировали те же самые участки ДНК из нормальных клеток. Высеквенировали ПЦР-продукты и с помощью аналитического программного обеспечения сравнили 456 Мб последовательностей ДНК из опухолей с опубликованнымипоследовательностями человеческого генома. Результаты привели вас в недоумение:обнаружилось 816 986 предполагаемых мутаций, то есть более 37 000 мутацийна одну опухоль! Очевидно, так быть не может.Подумав немного, вы поняли, что компьютер иногда путает основания.
Чтобыпроверить догадку, вы просмотрели каждую из последовательностей и нашли, чтоможно исключить 353 738 изменений, после чего остается 463 248, или примерно21 000 мутаций на одну опухоль. Все равно слишком много!А. Почему вы обнаруживаете несуществующие мутации? Предложите ещехотя бы три причины.Б. Отфильтровав по нескольким признакам несуществующие мутации, вы нашлив общем 1 307 мутаций в 22 опухолях молочной железы и толстой и прямой кишки, илипримерно 59 мутаций на опухоль. Теперь вам нужно решить, какие из этих мутацийсвязаны с раком, а какие не имеют к нему отношения, но обнаружены в опухоляхиз-за того, что случайно произошли в этих же клетках.
С чего вы начнете?В. Выявит ли ваша стратегия широкомасштабного секвенирования все генетические изменения, затрагивающие целевые гены раковых клеток?Литература 1937Рис. Q20.3. Кариотипы клеток тасманскогодьявола (к задаче 20.10). а) Тасманскийдьявол. б) Нормальный кариотип самцатасманского дьявола. Включает 14 хромосом, в том числе хромосомы X и Y. в) Кариотип раковых клеток, который оказалсяхарактерен для всех 11 исследованных лицевых опухолей тасманского дьявола. Кариотип состоит из 13 хромосом; половыехромосомы, хромосомы второй пары иодна из хромосом шестой пары отсутствуют, у хромосом первой пары отсутствуютдлинные плечи, зато есть четыре маркерных хромосомы, участки которых сильноперетасованы.
(Из A. M. Pearse and K. Swift,Nature 439: 549, 2006. С разрешения издательства Macmillan Publishers Ltd.)20.12. Практически все способы лечения рака направлены наликвидацию раковых клеток, обычно путем индукции апоптоза. Однако одна из форм рака — острыйпромиелоцитарный лейкоз (APL) — успешно лечится транс-ретиноевой кислотой,вызывающей дифференцировку промиелоцитов в нейтрофилы. Как, по-вашему, изменение состояния дифференцированности клеток APL может помочь пациенту?20.13. Одна из основных задач современной терапии рака — разработать низкомолекулярные противораковые препараты, которые можно было бы использоватьдля ингибирования белков, кодируемых конкретными генами, ответственнымиза рак. Если бы вы занялись такой задачей, то ингибиторы каких белков стали бысинтезировать — кодируемых онкогенами, генами-супрессорами или генами поддержки ДНК? В каждом случае объясните свой ответ.ЛитератураОбщаяBishop J. M.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
