Том 3 (1129748), страница 53
Текст из файла (страница 53)
Кроме того, во многих формах рака обнаружена делеция или инактивированная форма гена, кодирующего p16; часто подавление экспрессии этого генадостигается метилированием его регуляторного участка — пример эпигенетическогоизменения, способствующего развитию рака. Мутации, затрагивающей хотя бы одиниз компонентов заданного сигнального пути, достаточно, чтобы инактивироватьвесь путь и стимулировать раковое заболевание. Поэтому, как и следует ожидать,в раковых клетках редко встречаются множественные мутации, затрагивающиеодин и тот же сигнальный путь: это не принесло бы никаких дополнительныхэволюционных преимуществ.20.4. Молекулярные основы поведения раковых клеток 190520.4.3. В раковых клетках за нарушения регуляции клеточногоцикла и роста могут отвечать разные механизмыКак описано в главе 17, в клетке особая система следит за тем, чтобы каждая хромосома удвоилась и чтобы в одну дочернюю клетку попала лишь однакопия хромосомы.
Для запуска деления необходим специальный сигнал, так какпо умолчанию клетка покоится, находясь в стадии G0 (см. главу 17, раздел 6.2).Но чтобы клетка смогла поделиться, недостаточно лишь инициировать клеточныйцикл; нужно еще, чтобы клетка росла, а это связано с запуском сложных процессовсинтеза необходимых макромолекул из низкомолекулярных предшественников.Если клетка делится, предварительно не увеличиваясь в размерах, она с каждымделением становится все меньше и меньше и в конце концов вынуждена прерватьцикл деления или даже погибнуть. Поэтому успешный рост раковой опухолитребует не только нарушения регуляции клеточного цикла, но и наследственныхизменений, стимулирующих рост клетки (рис. 20.39).За рост клетки отвечает, помимо прочего, внутриклеточный путь с участиемфосфоинозитид-3-киназы (PI 3-киназы) и Akt.
Как описано в главе 15, различные внеклеточные сигнальные белки, в том числе инсулин и инсулин-подобныефакторы роста, в норме стимулируют этот путь. Однако в раковых клетках происходит мутация, перманентно активирующая этот путь, поэтому клетка растетдаже в отсутствие сигналов роста. Центральную роль в этом играет активацияпротеинкиназы Akt, поскольку она стимулирует как поглощение глюкозы (активируя mTOR), так и выработку ацетил-СоА в цитоплазме, необходимого длясинтеза липидов (активируя ACL), см. рис. 20.39. Для многих раковых клетокхарактерна мутация опухолевого супрессора PTEN-фосфатазы. В норме этотфермент ограничивает активацию Akt, дефосфорилируя молекулы, фосфорилированные PI 3-киназой.Аномальная активность PI 3-киназного/Akt-пути, которая обычно проявляетсяна ранних стадиях развития опухоли, является причиной ускоренного гликолиза,характерного для опухолевых клеток (так называемый эффект Варбурга).
Сопровождаемое выделением избытка пирувата в виде лактата, форсированное поглощениеглюкозы раковыми клетками используют в современных методах томографии дляопределения положения опухоли в организме (см. рис. 20.1).20.4.4. Мутации в генах, регулирующих апоптоз, позволяютраковым клеткам выживать в неблагоприятных условияхКонтроль численности клеток опирается на поддержании баланса между делением клетки и их гибелью. Например, в центре размножения в лимфатическом узлеB-клетки быстро пролиферируют, однако бóльшая часть их потомков погибает путемапоптоза. Поэтому регуляция апоптоза существенна в тканях, где клетки постояннообновляются.
Этот процесс также играет жизненно важную роль, элиминируя поврежденные клетки. Как описано в главе 18, животные клетки совершают самоубийство, если чувствуют, что с ними происходит что-либо неправильное: произошло ли,например, серьезное повреждение ДНК или перестали поступать внешние сигналы,сообщающие о том, что клетка находится на своем месте. Как обсуждалось ранее(см. рис. 20.14), раковые клетки относительно устойчивы к апоптозу, что позволяетим размножаться и выживать тогда, когда им следовало бы погибнуть.1906Часть 5. Клетки в контексте их совокупностиРис.
20.39. Для запуска пролиферации клеток необходимы сигналы двух типов. а) Для успешного размножениянормальным клеткам необходимы внеклеточные сигналы, способствующие запуску клеточного цикла (митогены; на рисунке митоген обозначен красным), а также другие внеклеточные сигналы, способствующие росту массыклеток (факторы роста; обозначены синим). б) Схемасигнального механизма с участием протеинкиназы Akt,которая стимулирует клеточный рост, интенсифицируяпоглощение и метаболизм глюкозы. При этом происходит превращение избытка цитрата, образующегосяв митохондриях из интермедиатов углеводного обмена,в ацетил-CoA, использующийся в цитоплазме для синтезалипидов и построения мембран. Как показано на рисунке, уровень синтеза белка также увеличивается.
На ранних стадиях развития опухоли этот механизм начинаетработать с аномально высокой интенсивностью.20.4. Молекулярные основы поведения раковых клеток 1907За такую устойчивость обычно ответственны мутации в генах регуляции апоптоза. Один из белков, в норме ингибирующих апоптоз, Bcl2, был открыт и получилсвое название благодаря тому, что его экспрессия активируется при хромосомнойтранслокации, характерной для B-клеточной лимфомы. В результате этой транслокации ген Bcl2 оказывается под контролем регуляторной последовательности ДНК,стимулирующей избыточную выработку белка Bcl2.
Это позволяет B-лимфоцитамвыживать в тех случаях, когда в норме они погибают, что приводит к значительномуувеличению числа B-клеток и способствует развитию B-клеточной неоплазии.Один из генов, отвечающих за контроль апоптоза, содержится в мутантнойформе в очень многих формах рака.
Этот ген-супрессор кодирует белок, находящийся на перекрестке множества регуляторных путей, управляющих реакциейклетки на повреждения ДНК и многие другие стрессовые воздействия, в том числена низкую концентрацию кислорода (гипоксию) или недостаток факторов роста.Речь идет об опухолевом супрессоре p53, который кодируется геном Tp53, болееизвестным как просто p53. Как мы теперь знаем, клетки с нарушенным геном p53не умирают, а продолжают пролиферировать, накапливая дальнейшие повреждения,приводящие к злокачественности.20.4.5. Мутации в гене p53 позволяют многим клеткам выживатьи пролиферировать несмотря на повреждения ДНКГен p53, названный по молекулярной массе продукта, является, вероятно,важнейшим геном, предотвращающим рак у человека.
Почти во всех раковыхклетках человека мутирован либо сам этот ген, либо гены других участниковp53-пути. Почему же p53 столь важен? Значение его — в множественности функций: регуляция клеточного цикла, контроль апоптоза, поддержание генетическойстабильности — все это различные стороны деятельности белка p53, играющегофундаментальную роль в защите от последствий, к которым ведет повреждениеклетки, и снижающего риск заболевания раком.В отличие от Rb, в большинстве нормальных клеток тела белок p53 содержится в очень малом количестве: белок синтезируется, но быстро расщепляется.Более того, роль p53 в нормальном развитии несущественна.
Мыши, у которыхобе копии гена утрачены или инактивированы, обычно выглядят нормально во всехотношениях, кроме одного: они, как правило, заболевают раком до того, как имисполнится 10 месяцев. Это говорит о том, что белок p53 необходим лишь в особыхслучаях. Действительно, в условиях недостатка кислорода или при воздействиях,повреждающих ДНК, таких как ультрафиолет или g-лучи, клетки повышают концентрацию белка p53, блокируя его распад.
Накопление белка p53 также происходитв клетках, в которых аномально активны онкогены, такие как Ras или Myc, чтоявляется сильным стимулом к делению.Во всех этих случаях высокая концентрация белка p53 снижает наносимый вред.В зависимости от обстоятельств и степени повреждения p53 может либо заставитьповрежденную или усиленно пролиферирующую клетку совершить самоубийство(что относительно безопасно для многоклеточного организма в целом), либо запустить механизм, приостанавливающий деление до тех пор, пока повреждениене будет устранено. Аналогично, когда теломеры становятся слишком короткими,p53 активируется и ингибирует дальнейшее деление клетки: это явление известнокак репликативное старение клетки (рис.
20.40). Защитная деятельность белка p531908Часть 5. Клетки в контексте их совокупностиРис. 20.40. Режимы работы опухолевого супрессора p53. Белок p53 в клетке действует как сенсор стрессового воздействия. В ответ на сигналы к ускорению пролиферации, на повреждение ДНК, гипоксиюи/или укорочение теломер в клетке повышается концентрация p53, что влечет за собой выход клеткииз клеточного цикла, апоптоз либо репликативное старение клетки (как обсуждалось в главе 17, стареющая клетка теряет способность к делению).
Все это помогает держать рост опухоли под контролем.отчасти является причиной того, что активирование онкогенов, таких как Ras илиMyc, недостаточно для развития опухоли.Белок p53 в большинстве случаев выступает как регулятор генной экспрессии.Действительно, в большинстве раковых клеток мутация гена p53 приходится именнона тот участок, который кодирует ДНК-связывающий домен, в результате чего p53теряет способность связываться со специфическими последовательностями ДНК.Как обсуждалось в главе 17, белок p53 оказывает свое ингибиторное действие, в томчисле связываясь с ДНК и индуцируя транскрипцию гена CDKN1A, кодирующегобелок p21Cip1, связывающий и ингибирующий Cdk-комплексы, необходимые длязапуска клеточного цикла.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
