Биохимия 2 (1984) (1128710), страница 48
Текст из файла (страница 48)
Продолжительность жизни нелеченных больных резко сокращена. Половина из них умирает в возрасте 20 лет, трн четверти — в возрасте 30 лет. Фенилкетонурия вызывается огисзтлствием или недостатком фенилаяаяии-гидроксияазы или, реже,-ее тетрагидробиоптеринового кофактора. Фенилалаиин не может превратиться в тирозин и поэтому иакаляиваеглся во всех жидкостях глеяа. Некоторые превращения фенилаланина, количественно несущественные в норме, становятся заметными цри фенилкетонурии. Наиболее значительным из иих является трансаминирование фенилаланина с образованием фениллирувагиа. В основе самого названия болезни лежит высокое солержание этого фенилкетона в моче. Из фенилцирувата образуются фениллактат, феннлацетат и о-гндрокснфенилацетат.
а-Аминогруппа глутамина образует амидную связь с карбоксильной группой фенилацетата, давая фенилацетилглутамин. Суи)ествует .чиожесево других видов иируигеиия аминокисяотяого обмена, связанных с фенилкетонурией,-в особенности и-з~ 18. Разрушение аминокислот н цикл мочевины 177 это касается обмена ароматических соединений. Кожа и волосы у больных фенилкетонурией светлее, чем у их сибсов. Гидрокснлирование тирозина — это первый этап в образовании пигмента меланина. При фенилкетонурии эта реакция конкурентно ингнбируется высоким содержанием фенилаланина, так что образование меланина уменьшается, Биохимическая основа задержки умственного развития при нелеченной фенилкетонурии представляет собой загадку.
При рождении дети с фенилкетонурией производят впечатление здоровых, однако при отсутствии лечения уже в возрасте одного года появляются тяжелые нарушения. Лечение фенилкетонурии сводится к приему лии)и с низким содержанием феиияаяаиина, Цель заключается в том, чтобы поступление фенилаланина в организм не превышало потребности в нем для роста и замещения. Белки, исходно содержащие малые количества фенилаланина, такие, как казеин молока, гидролизуют и удаляют фенилаланин путем адсорбции.
Бедную фенилаланином пищу надо начинать давать сразу после рождения, чтобы предотвратить развитие необратимых повреждений мозга. В одном из исследований в группе больных фенилкетонурией, лечение которых было начато в течение нескольких недель после рождения, среднее значение 11)(коэффициента интеллектуальности) составляло 93, а в контрольной группе сибсов, которых начали лечить в возрасте одного года, 111 равнялся в среднем 53. Ранняя диагностика фенилкетонурии имеет большое значение и осуществляется по программам массового скрининга. В последние годы мочу новорожденных исследуют, добавляя в нее РеС!з, который в присутствии фенилпирувата дает оливково-зеленое окрашивание.
Предпочтительным диагностическим критерием нз-за его большей надежности служит в настоящее время содержание фенилаланина в крови. Частота возникновения фенилкетонурии составляет около 1 случая на 20000 новорожденных. «Природа никогда не раскрывает в такой степени свои секреты, как в тех случаях, когда она оставляет следы своей работы в стороне от проторенного пути. Нет лучшего способа для достижения успеха в практической медицине, чем обратить наш взгляд на раскрытие обычных законов природы путем внимательного исследования редких форм заболеваний». Уильям Гарвей (1657) Болезнь наследуется как аувюсожный реиессивиый признак. Гетерозиготы, составляющие примерно 1,5/ типичной популяции, не обнаруживают видимых отклонений от нормы.
У носителей гена фенилкетонурин снижено содержание фенилаланин-гидрокснлазы и соответственно повышено содержание фенилаланина в крови. Эти критерии, однако, не являются абсолютными, потому что уровень содержания в крови фенилаланина у носителей дефектного гена и у нормальных лиц в некоторой степени перекрывают друг друга. Более точным тестом на носительство данного гена является измерение кинетики исчезновения внутривенно введенного фенилаланина. Следует отметить, что высокое содержание фенилаланина в крови беременной женщины может привести к нарушениям в развитии плода.
Это-яркий пример взаимоотношений материи и плода на молекулярном уровне. Часть П. Генерирование 178 и хранение энергии Заключение Избыточные аминокислоты используются как метаболическое топливо. Деградация большинства избыточных аминокислот начинается с удаления и-амнногруппы путем трансаминирования с и-оксокислотой. Коферментом всех трансаминаз служит пиридоксальфосфат. Аминогруппы переносятся на и-оксоглутарат с образованием глутамата, который за~ем подвергается окислительному дезамииированию под действием глутамат-дегидрогеиазы, давая ХН4 и и-оксоглутарат. Акцепторами электронов в этой реакции служат МАГэ' нли ХА(УР'. У наземных позвоночных ХН' превращается в мочевину в цикле мочевины. Мочевина образуется в результате гидролиза аргннина.
В ходе последующих реакций цикла мочевины происходит синтез аргннина из орнитина, другого продукта реакции гидролиза. Сначала орнитин подвергается карбамоилнрованию в цитруллин при участии карбамоилфосфата. 11и- труллин затем конденсируется с аспартатом, образуя аргнниносукцинат, который расщепляется на аргинин и фумарат. Атом углерода и один атом азота мочевины происходят из карбамоилфосфата, синтезнруюшегося из СОы ХН' и АТР. Другой атом азота мочевины происходит из аспартата. При синтезе одной молекулы моче- вины используются четыре высокоэнергетические фосфатные связи.
Углеродные атомы распавшихся аминокислот превращаются в пируват, ацетнл- СоА, ацетоацетат или промежуточный продукт цикла трикарбоновых кислот. Большинство аминокислот являются только глюкогеннымн, одна — исключительно кето- генной и несколько могут быть и кетон глюкогенными. При расщеплении аланина, серина, цистеина„глицина и треоннна образуется пируват.
Аспарагин и аспартат превращаются в оксалоацетат. а-Оксоглутарат представляет собою «цункт входа» (в цикл трикарбоновых кислот) для глутамата н четырех аминокислот (глутамина, гистидина, пролила и аргинина), которые могут быть превращены в глутамат. Сукцинил-СоА-«пункт входа» лля некоторых углеродных атомов еще четырех аминокислот (метионнна, изолейцина, треонина н валина), распад которых идет через метилмалонил-СоА. Для изомеризации метилмалонил-СоА в сукциннл-СоА требуется дезокснаденозилкобаламин, производное витамина Впе Лейцин распадается до ацетоацетил-СоА и ацетил-СоА.
Ароматические кольца тирозина и фенилаланина распадаются под действием оксигеназ. Фенилаланин-гидроксилаза, монооксигеназа, использует в качестве восстановителя тетрагидробиоптерин. Некоторые угле- родные атомы фенилаланнна и тирозина превращаются в фумарат, тогда как другие появляются в ацетоацетате. РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА Вогйег Н. 4., 1972. Соептупгез В„дерепдеп! ппзгшез сашгпя сагЬоп сЬагп геаггапйсшепм. Гп: Воуег Рдк (ед.), ТЬе Епхушез (Згд сд.), чо(. 6, рр. 509-537. Аье!ез Я., Оо!рй!л О., 1976. ТЬе Ч(гаш!п В, ссспхупге, Асс. СЬев.
Кш., 9, 1!4-120. Согеу Е.,!., Соорег ГГ../., Бгеея М !..Н„!977. ВюсЬсписа( саш!узгз !пчо(ч!пк соепхуте В-(2: а та!юла( з1ерызе пгссЬаппцс Ыгегргегадоп оГ могла( !пгегсЬапбе гсаггапдешепы, Ргоб. Наг. Асад. Яс(. $/ЯА, 74, 81! — 815. Наследственные иарушеаии дгуйлл Иг.(.. (сд.), 1975. Негсдйаые О!зогдегз оГ Алино Асм Ме1аЬойяп, %йеу. Ягольигу АВ., Хупдолгдел ХВ., Ргедмгйзол О Е. (едз.), 1978. ТЬе МегаЬо!ю Ваяя о! 1пЬепмд П!яеаю а) Предложите эксперимент, позволяющий различить миграцию СОО -группы и — СΠ— Š— СОА-груцпы в этой реакции.
б) На деле мигрирует группа — СΠ— Š— СоА. Теперь предложите эксперимент для решения вопроса„какой перенос этой группы имеет место — межмолекулярный или внутримолекулярный? в) Каково значение данных о том, что при проведении мутазной реакции в тритированной воде включения трития в сукцинил- СоА ие происходит? б. Пиридоксальфосфат стабилизирует карбанионные промежуточные продукты, функционируя в качестве улавливателя электронов. Какая другая простетическая группа катализирует реакции таким же путем? Ь Назовите п-оксокислоту, образующуюся при трансаминировании каждой из следующих аминокислот: а) аланина, б) аспартата, в) глутамата, г) лейцина, л) фенилаланина, е) тирозина.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
