Биохимия 2 (1984) (1128710), страница 46
Текст из файла (страница 46)
'Зги аминокислоты превращаются в ггутамогн, который затем подвергается окислительному дезаминированию под действием глутамат-дегидрогеназы с образованием а-оксоглутарата (рис. 18,8). Гисендин превращается в 4-имидазолон-5-пропионат (рис. 18.9). Амидная связь в кольце этого промежуточного продукта гнлролизуется с образованием Х-формиминопроизводного глутамата, которое далее превращается в глутамат путем переноса , 3-сооМнг Пролил ~,.3 соон+ Пмрролнн. В караемом лат Треоиии Валин 1 Мвтиоиии Иселвации н о О !( — ООС вЂ” С вЂ” С вЂ” 5 — СоА — ООС вЂ” -Сн Снс — С ь ..А ( сн, Метилналеиил Соа Сукцииил СеА 0 (! СН,— СНт — С вЂ” 5 — СоА Пр еи Сеа с таковым ацетил-СоА — карбоксилазы и пируват-карбоксилазы.
13-изомер метилмалонил-СоА рацемизуется в с.-изомер, который служит субстратом для мутазы, превращающей его в сукцинил-СоА. Н НСО!" + АМР Ь СОО ( АТР РР, Н вЂ” С вЂ” СН с Н вЂ” С-СН с ~ — 5 — СоА С вЂ” 5 — СоА 0 0 ПроиилиилСеА П.ыетилюалеиил СеА Сукцинил-Сая образуйся из 1.-метилмалоннл-СоА в результате внутрималекулярнай перегруппировки Группа — СΠ— 5 — ССА мигрирует от С-2 к С-3 в обмен на атом водорода. Эта очень необычная изамеризация катализируется мвтилмалонил-СаА— мутазой, одним из двух известных ферментов млекопитающих, содержащих в качестве кофермента лроиэвадиое витамина В, г.
СОО Н.г — С вЂ” Н С вЂ” 5 — Сод 0 с ВСлтилнллеиилсел Рис. 18.11. Превращение метионнна, изолейцина, треонина и валина в сукцнннл-СоА, Н СОО Н СОО Н вЂ” С вЂ” С вЂ” Н Н вЂ” С вЂ” С вЂ” Н ! Н Н С вЂ” 5 — СсА СсА — 5-С т 0 О ьыетилнллеиии СеА СткцииилСеА Путь от пропионил-СоА к сукцинил-СоА участвует также в окислении жирных кислот с нечетным числом атомов углерода. В результате последней реакции тнолнтического расщепления ацнл-СоА с нечетным количеством углеродных атомов образуются ацетил-СоА и пропионил- СоА (разд. 17.11).
Часть П. Генернронание 178 н хранение энергии 18.12. Ферменты, содержащие в качестве просгетнческой группы кобаламин (витамин В„), катализируют процессы перез-руппнровки и метиянроваиня Кобаламии (витамин В„) привлекает к себе большой интерес биохимиков и врачей с тех пор, как в 1926 г. Георг Мино (Оеогйе Мспос) и Внллиам Мерфи (Чт'с11саш МцгрЬу) откры- ли, что периициотную анемию можно ле- чнть введением в рацион больных больших количеств печени. Кобаламин был получен в очищенном виде и кристаллнзован в 1948 г.
Его сложнусо трехмерную структуру раскрыла Дороти Ходжкин (Г)огосЬу Нос)8)ссп) в 1956 г. Ядро кобаламина состоит из карринового кольца с центрально расположенным атомом кобалыла (рис. 18.12). Корриновое кольцо, подобно порфирнну, имеет четыре пиррольльт кольца. Два нз ннх (кольца А и 1)) прямо связаны друг с другом, а другие соединяются при помощи метнленовых мостиков, как зто имеет место в порфиринах. Заместителями в пиррольных кольцах являются метильная, пропионамидная и ацетамидная группы. Атом кобальта связан с четырьмя атомами азота пиррольных колец. Пятый заместитель (на рис. 18.13, расположенный ниже плоскости коррина) представляет собою производное диметилбензимидазола, содержащее рибозо-3-фосфат н аминоизопропанол.
Один из атомов азота диметилбензимидазола связан с кобальтом. Аминогруппа аминоизопропанола связана амндной связью с боковой цепью кольца Р, Шестой заместитель прн атоме кобальта (на Сн, ( ( Сн Рис. 18.12. ОН ОН С С ,лн н'; н СН, О СН !( С~,лы С ! чнг НС йнг СО Снг ~нг ( СН СН вЂ” СО НН г 2 г Сн — СН,— СН,— СΠ— НН, ~~/ ~ г С Сн — н н и~,— со — сн,— ьгн ~ ~~ с~ "' 'С~ чь '~Сй СН С ° э СΠ— Сн,— СН СН СНг — СНг — СΠ— ЙНг Сн, 18.
Разрушение аминокислот и щвкл мочевины 171 рис. 18.13 расположенный над плоскостью коррина) может быть представлен СХ,— — СНз, ОН или дезоксиаденозилом. Присутствие цианид-иона в шестом координационном положении цианкобаламина, наиболее обычной среди получаемых в промышленном масштабе форм витамина, является результатом процедуры его выделения. 1п т)то цианид не связан с кобаламином. Атом кобальта в кобаламине молгсет находиться в степени окисления + 1, + 2 или + 3.
В гидроксокобаламине (в котором шестое координационное положение занимает ОН ) атом кобальта находится в степени окисления + 3. Эта форма, В„„(Со"), восстанавливается до двухвалентного состояния, называемого В„„ (Со"). пол лействием флавопротеин-редуктазы, Вги вос- Рис. 18.13. Структура 5'-дезоксиадено- зилкобаламина. Корриновое ядро кобаламина. Заместители при пирролах и двух других кобальтовых лигандах на зтой схеме не показаны. Аяеиим Рис.
18.14. 5'-углеродный атом 5'-дезоксиаленозина находится в координационной связи с атомом кобальта 5'-дезоксиаденозилкобаламина. Это-единственный известный пример связи углерод -металл в биомолекуле. станавливается второй флавопротеин-редуктазой в Вгы (Со ). Восстановителем в обеих реакциях служит ХАТУН. Форма В,з, представляет собою субстрат для последней ферментативной реакции, приводящей к образованию активного кофермента. 5'-дезоксиаденозильная группа переносится с АТР на витамин В,г, (Со ), образуя 5'-дезоксиадеипзилкпбалпмии, являющийся кпферментом метил.малпиил-СпА — глутазы (рис. !8.Щ. В„,(СО ') ь В,з,(СО ) — ь В,з,(Со')— 5'-дезоксиаденознлкобаламин. Кобаламиновые ферменты катализируют реакции двух типов: 1) реакции перегруппировки, например превращение (.-метилмалоннл-СоА в сукцинил-СоА, и 2) реакции метилироваиия, например синтез метионина (разд.
21.7). Перегруппировка представляет собою взаимообмен двух групп, присоединенных к соседним углеродным атомам (рис. !8.16). Атом водорода мигрирует от одного атома у~перона к следующему, а группа К одновременно перемен!ается в противоположном направлении. При этих внутримолекулярных перестройках разрушается связь углерод †кобал в 5'-дезоксиаденозилкобаламине. Углеродный атом субстрата, отдающий свой атом водорода, оказывается временно связанным с кобальтом. Часть П, Генерирование 172 н хранение энергии 18.13. При периицнозной анемии нарушается всасыванне кабаламина Всасывание кобаламнна осуществляется специализированной системой транспорта. Желудок секретирует гликопротеин, называемый внутренним фактором, который связывает кобаламин в просвете кишечника.
Образовавшийся комплекс связывается специфическим рецептором иа внутренней нпверхипсти ппдвздошиой кишки. Комплекс кобаламина и внутренне~о фактора далее диссоцинрует под действием высвобождаю- щего фиктпра (рилизииг-фактора) и с помощью механизма активно~о транспорта переносится через мембрану полвздошиой кишки в кроваток. Перииципзиая ииемия вызываетгя недостаточностью виутргииегп фактора, привпдящей к иирушеиию всасываиия кпбаламииа.
Это заболевание было впервые вылечено скармливаннем больным больших количеств печени, богатого источника кобаяамнпа, так что достаточнос количество витамина могло всасываться даже в отсутствие внутреннего фактора. Наиболее надежная терапия состоит во внутримышечном введении кобаламина с месячными интервалами. Животные и растения неспособны синтезировать кобаламин. Этот витамин уникален в тплг плане, чтп пи, пп-видимому, сиитезируетгя талька микрппргпиизмами, в особенности анаэробными бактериями.
Для человека в норме требуется менее 1О мкг кобаламиил в день. Нелостаточнос содержание кобаламина в пище наблюдается редко, потому что этот витамин присутствует практически во всех животных тканях. 18Л4. Известно несколько наследственных лефектов обмена метилмалоннлкофермента А Недавно было охарактеризовано несколько наследственных нарушений обмена метилма,юиил-СоА, Эти нарушения обычно проявляются в течение первого года жизни; при этом наиболее характерным симптомом является ицидпз. рН артериальной крови у таких людей равен примерно 7, тогда как в норме кровь имеет рН 7,4. В моче появляются большие количества метилмалоната.
В норме человек вьщеляет в день менее 5 мг метилмалоната, в то время как у больного с нарушенным обменом метилмалонил-СоА эта величина может достигать 1 г и более. Примерно у половины больных с метилмалоновой ацидурией на- Рис. 18.15. Модель 5'-дезоксиаденозилкобаламина. Атом кобальта показан зеленым цветом, корриновый компонент — красным, дезоксиаденозильный компонент- голубым и бензимидазольный — желтым цветами.
ступает заметное улучшение при парантеральном введении больших доз кобаламина. РН артериальной крови возвращается к нормальному значению, экскреция мстилмалоната значительно снижается. У таких реактивных больных обычно имеет место дефект трансферазы, катализирующий синтез дезоксиаденозилкобаламина: Вгзв(Са")-~ 1- — ьдезоксиадвнозипкобапамин Однако не у всех больных с нарушенным обменом метнлмалонил-СоА наблюдается улучшение при введении больших доз коба- ламина. У некоторых из таких больных может иметь место дефект апафермента метилмаланил-СоА — мутазы.
Эта форма метилмалоновой ацидурии часто приводит к летальному исходу. !8.15. Лейцни распадаетси на ацетнлкефермент А н ацетвацетнл-кофермент А Как упоминалось выше, лейцин — единственная чисто кетогенная аминокислота во всем наборе нз двацагн аминокислот.Он распадается в результате реакций, с которыми мы уже встречались. когда рассматривали расщепление жирных кислот и пикл трикарбоновых кислот. Сначала лейлин в результате трансаминировапия превращается в соответствующую а-оксокислату, а-аксоизокиираиги. Эта оксокислота подвергается затем окислителъиому декарбокгилированию Рнс. 18.1б.
Реакция перестройки, катализируемая кобаламиновыми ферментами. Группа К может быть аминогруппой, гидроксильной группой или любым углеродсодержащим заместителем. 18. Разрушение аминокислот и цикл мочевнны 173 н ! н,"» — С вЂ” СОО! сн, нс — с — н сн, Лейцни О=С вЂ” СОО- сн, ! н,с — с — н сн, О=г.— 8 — СоА сн, н,с — с — н ! сн, Иэоаалернл СоА а-океонэоэапроат Ацетил СОА О=С вЂ 8 †СН3 О=С вЂ” 8 — СоА Н вЂ” С вЂ” Н ! Н С вЂ” С вЂ” ОН СН,— СОО- О=С вЂ 8 †с — н Н С вЂ” С СН,— СОО- Н С вЂ” С=О СН,— СОО- Ацетоацетат ф-МетнлпптаконнлСоа В.Гнлроэон.йметинтлутарннСоА в изовалерил-СоА. Данная реакция аналогична окислительному декарбоксилированию пирувата в ацетил-СоА и а-оксоглутарата в сукцинил-СоА.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
