Биохимия 2 (1984) (1128710), страница 47
Текст из файла (страница 47)
Изовалерил-СоА двгидрируется, прямо образуя б-мети»к)готонил-СоА. Это окисление катализируется изовалерил-СоА — дегидрогеназой; акцептором водорода при этом служит ГА(л, как в аналогичной реакции окисления жирных кислот, катализируемой ацил-СоА — дегидрогеназой. В результате карбоксилирования ()-метилкротонил — СоА в условиях избытка АТР образуегся ~3-мвтилглутаконил-СоА, Как и можно было предположить, механизм действия !)-метилкротонил-СоА — карбоксилазы очень сходен с таковым пируват-карбоксилазы и ацетил-СоА — карбоксилазы. Здесь следует сказать, что значительной частью современных представлений о механизме зависимых от биотина реакций карбоксилирования мы обязаны работе Феодора Линена (Геог)ог Ьупеп)-пионера в исследовании этих ферментов.
Бета-метилглутаконил-СоА затем гидратируется с образованием ()-гидрокси-р-метилглутарил-СоА, который расщепляется на ацетил-СоА и ацетоацетат. Эта реакция О=С вЂ 8 †О=С вЂ” 8 — СоА ! н,с — С вЂ” н Н С вЂ” С ! СН СН ИэоеалернлСоа й.метнлкротонилСол Часть П. Генерирование !74 и хранение энергнн уже обсуждалась в связи с образованием кетоновых тел из жирных кислот (разд. 17.12).
Интересно отметить, что в распаде лейцина до ацетил-СоА и ацетоацетата участвуют многие коферменты: пиридоксалъфосфат в трансаминировании, тиаминпирофосфат, липоат, ЕА0 и )т'А(Э в окислительном декарбоксилировании, снова ГА1У в дегидрировании и биотин в карбоксилировании. Переносчиком ацила в этих реакциях служит кофермент А. Пути расщепления валина и изолейцина сходны с таковылг лейцина. Все три аминокислоты сначала трансаминируются в соответствующие и-оксокнслоты, которые затем подвергаются окислительному декарбоксилированию с образованием СоА-производного. Последующие реакции сходны с реакциями окисления жирных кислот. Изолейцин дает ацетил-СоА и пропионил-СоА, тогда как валин образует метилмалоннл- СоА.
Существует врожденный дефект метаболизма, при котором нарушается окисление валина, изолейцина и лейцина. При болезни «кленового сиропа» блокируется окислительное декарбоксилирование этих трех аминокислот. В результате количество лейцина, изолейцина и валина в крови и мо- О=С вЂ” 5 — СоА ! С вЂ” Н Н С вЂ” С г Сыт СОО- й-МетилтнутаэонилСоа че значительно увеличивается, что приводит к соответствующему повышению содержания а-оксокислот, происходяШих из этих аминокислот.
Моча таких больных издает запах кленового сиропа, откуда и происходит название заболевания. Болезнь «кленового сиропам приводит обычно к летальному исходу, если только больные не переводятся с раннего возраста на диету с низким содержанием валина, изолейцина и лейцина. 18.16. Феннлаланнн н тнрозян распадаются под действием окснгеназ на ацетоацетат я фумарат Путь распада фенилаланина и тирозина имеет некоторые очень интересные особенности.
Он представляет собой последовательность реакций, в которых молекулярный кислород иснальзуетгя для расщепления аро- Н СНт — С вЂ” йНз+ + Ог + тетивгидРобионтеРин СОО Оеинявиьинн НΠ— йН + + НгО .(. ДигидРобионтвРин СОО тмровмн матическога кольца. Первый этап данной последовательности реакций — гидроксилирование фенилаланина в тирозин — реакция, катализируемая фенилаланин-гидроксилазай. Этот фермент назван маноаксигеназой (он называется также оксигвназай со сметанной функцией), потому что один атом Ог появляется в продукте реакции, другой — в Н,О. Роль восстановителя здесь выполняет тетрагидробиоятерин, до сих пор не рассматривавшийся нами переносчик электронов. Его окисленной формой является дигидробиаенерин.
Н Н Н й й й НАОРН Ь Н' НАОР' нй Ь .с — сн — с — сн, С й Н ОН ОН О Дигидробмонтермн (о«исвеннви форма) О твтрегмдробиоитерин (восстанови«ниве форма) 175 Н((. й~~ й Нй..С~ .С вЂ” ~Н вЂ” ~Н вЂ” СН, (( ОН ОН )ь(АОРН восстанавливает дигидробиоптерин с регенерированием тетрагидробиоптерина; реакция катализируется дигидробиоптерин-редуктазой. Суммарное уравнение реакций, катализируемых фенилаланингидроксилазой и дигидроптеринредуктазой, имеет следуюший вид: Фенилаланин + О, + ХАОРН + + Н вЂ” Тирозин 4 )ь)АОР" + + НО.
Следующий этап — трансаминирование тирозина в н-гндроксифенилпируват (рис. !8.17). Эта а-оксокислота реагирует затем с Ог с образованием гамагентизата. Фермент, катализирующий эту сложную реакцию, н-гидроксифенилпируват-гидроксилаза, назван диаксигеназой, потому что оба атома О включаются в образующийся продукт. Ароматическое кольцо гомогентизата далее расщепляется молекулой О, с образованием 4-малеилацетоацетата. Реакция катализируется другой диоксигеназой — гомогентизатоксидазой. На самом деле, почти все процессы расщепления ароматических колец в биологических системах катализируются диоксигеназами, классом ферментов, открытых Осами Хайяши (Овапп Науай в)))).
4-малеилацетоацетат затем изомеризуется в 4-фумарилацетаацетат, который в конечном итоге гидролизуется на фумарат и ацетоацетат. 18. Разрушение аминокислот и цикл мочевины НН, СН,— С-СООН Феннлаланнн НН,' Н СН вЂ” С вЂ” СОО Н тмроа О Н 7 ' СН7 — С вЂ” СОО )) л.кмяроаемфемнллнруеат Н У ' ОН СН,— СОО- гонотента тат ООС С С С СН7 С СН7 СОО Н Н )! О О ° .на7енлацетоацетат Н ООС С С С СН7 С СН7 СОО Н О О 4 фунарнпацетоацатат Футтарот Н7С вЂ” С вЂ” СН7 — СОО Ацатоацетат Рис.
18.17. Путь распада феннлаланина и тирознна, 18.17. Открытие Гэрродом наследственных нарушений метаболизма Алкаптонурня — наследственное нарушснне метаболизма, вызываемое отсутствием гомогентнзат-оксндазы. Гомогентизат накапливается н выделяется с мочой, которая вследствие этого чернеет при стоянии, поскольку гомогентнзат окнсляется и полнмеризуется в меланиноподобное соединение. Алкаптонурия-сравнительное доброкачественное состояние (легкое нарушение), как описал ее Закутус Лузнтанус(Хаспгцс Епзйапцз) в 1б49 г.: «Больной был мальчик, моча которого имела черный цвет и который в возрасте 14 лет был подвергнут сильнодействующему лечению, имевшему целью смягчить огненный жар его внутренностей, виновный, как полагали, в его болезни, обжигавший н придававший черный цвет его желчи. В числе предписанных мер были кровопускания, очищение желудка, ванны, холодная и жидкая пища и множество лекарств.
Ни одна нз этих мер не дала видимого эффекта, н в конце концов больной, уставший от бесполезного н чрезмерного лечения, решил дать вещам идти своим естественным ходом. Нн одно из зловещих предсказаний не сбылось, он женился, стал родоначальником большой семьи, прожил долгую н благополучную жизнь, все время выделяя мочу черную, как чернила». В 1902 г.
Арчнбальд Гэррод (АгсЬ)Ьа!д Стоггод) показал, что алкаптонурня наследуется как единичный рецессивный менделевский признак, Далее он установил, что гомогентнзат является нормальным промежуточным продуктом прн расщеплении феннлаланина и тирозина и что накопление гомогентизата при алкаптонурии обусловлено блокированием его распада. Гэррод заключает, что «расщепление бензольного кольца в ходе нормального метаболнзма-результат действия специального фермента, а прн врожденной алкаптонурии этот фермент отсутствует». Он пришел к выводу о существовании прямой связи между генами н ферментами и о важном значении химической индивидуальности.
Его книга «Врожденные ошибки метаболизма» была для своего времени самым ярким и важным вкладом в биологию и медицину. Часть П. Генернрованне 176 и храненме энергнм Мелаиин— черный пигмент в 'коже и волосах. Название происходит от греческого ше1ап, что означает «черный». Этот полимерный пигмент образуется в меланосомах— гранулах, богатых ошрозииазой, монооксигеназой.
!8.18. Блокирование гидрокснлирования феннлаланнна может привести к резко выраженной умственной отсталости Феииякегпонурия, врожденное нарушение обмена фенилаланина, в отличие от алкаптонурии может оказывать сильное разрушительное действие на организм. Нелеченные больные с фенилкетонурией почти всегда отличаются резко выражеииои умственной оглсеалосгиыо. Действительно, примерно у 1, пациентов психиатрических клиник обнаруживается фенилкетонурия. Вес мозга См С =О ) СОО Феиияаиртаат таких больных ниже нормы, у них нарушена мнелинизация нервов, отмечается гиперактивность рефлексов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
