Ю.А. Овчинников - Биоорганическая химия (1128694), страница 46
Текст из файла (страница 46)
Стрмнне это!а необычного ентитокснна, назшнного антвманнлом. было установлено в 1969 гс он аказалсн цнклодекапептилом сравнительно простой структуры. Кнк б ла показано впослецствин, антаманиц способен избнрэтелыю связывать ионы Са' ', «чем, верон но. связано его антнтокснчес«ое действие. Большая часть последовательности токсина представ»сна остатками тнщюфобнык аминокислот, но в С-конце ой обл ра поло ен кластер полоки ельно чар» кениык остатков (1 уз- -Лтй -)-уз — Лей) . Такое строение обусло пишет свойства мелиттина ак атионипи детертента и спз высокую поверкиостную активность.
Основное бнолотнческое действие мелнттниа связано со способностью нару пить стру туру мембран. В частности, он а з ввет лиане раэличиьп клеток и яаляетс» сильным гсмолитиком. Имеются данные о том. по биосинтез мелнттнна включает ебразоаание соотвстствующнк предпыстеенников (пуяпромелитсина и промел тс на). Симтез мелиттниа н ряда епз аналотоэ бмл осущестален 3 Шредером в 1971 г.
Характерной особенностью поведения мелит нна в растворе являетсн способнпсть его к атретации и образ»аннию тетрамеров. Лтрешцни способстьуют высокие ко»- центрацни токсина, в текле пов ение ионной си и и рН раствора. Методом рентгснпструктурного анализе с разрешением 0,28 нм простраистееннал отру тура была установлена дл» кристаллов тетрамериого мелиттина, получены х нз водного раетаор».
Б»ь нсл р 6 ею!ею у» и моин мелиттина с прнродиымн н искусственными мембранами н емко»синю информации токсина, связанного с лнпнлэьш. Общрумено, в частности, что мелнттин индуцирует в биополя нонмую проводимости Характер зависимости атон проводимпсти от прнломен. ного к мембране потенц вла позвелнл высказать прсдполомеине а том, что 4 молекулы мелиттинв образуют в мембране потен. цнал-зависимый канал (26 Тостесон, 1981!. Не исключено, однако, то нндуц роваинаа мелнттизюм проводимость обусловлена не образованием дискретных «ана оц а нарушениями структуры липнд.
° ото бнсло». )(рутой то сичный компонент нда пчел Лрп ше)ббета - апвмин отличаетсл еркавырвменным действием иа центральную нервную систему Первична» отру тура впаянна установлена в 1967 г. Он солар кит 18 аминок слет н нвчлется одним иэ самых небояьших извести х ептиднмх нсйрот си ок В ряде лабераторнй осущес алены синтез апамнна и «т аналопзв С помощью ЯМР.спе трос опии была «ык нека конфор виня апамннв е распюре (В. Ф. Быстров). Характерной чертой строе ия апамина (рнс. 1611 ящнетсл наличие а-спирали [остатки 6 .- 16) н Б.нэпяба (остат н 2 — 5!.
Люми» дещтаует на пернфернчес ую н щнтрнльную шрэнме Рм !ы к„„ф,р сщщмыв концентрации 10 " 10 М. Установжнш то мишенью р е . действн» апамиив являются Свг -зван иные К '- анапы. Л амин соецифнчно и с высоким сродство с взыяаетса с соответствукшим рецептором (Кд 2 Рй нМ! МСО.пептид (Мам Сей Оедгапо(аппй рер! де) —. это соедине.
нне, называемое таквгс пеятндом 401, юцержится в пчелином ид» и способно приводить к вылелению гистамина из тучных клеток крысы. Структура этого пептзща была устаноюгенв е гонце 40-х годов: балин пепгнлы Не 1уз Су» Лю -Суз — (уз.-Агй- НЬ Ъа! — Пе- 1.уз РгоНн- Ие Суь Агй. (уз.-йе- Суь — О1у — (уз Аю- ННг Стру гурнов пжобие МСОчиптида апамииа не проявляется а хар» юрс бнологичгткой активности этих омпонситов пч«линою «да МСО-пептнд не действует нв центральную нервную систему. Вызываемая им «егрануляцн» тучных клеток и вмсвобожден с гистамина приводят к эоспалнтезьным явлениям т (мгМм (Д С.(р. (ттэ!.
а г О у « *о*" "ю* ьп .* Нейротоксииы из яй(а 'змей и скорпионов Срели пептидн х токсинов наиболее хорошо изучены токсические компоненты змеиньгх ядоя, прюкце все|о ненротоксиии пастсннаптиче кого денс эня, блокирующие рецептор ацетилхолина. Такгге нейротокснны «рюутствуют в яде змей семейства элвпндов (кобры, мамон. крвйтэу. а также нногих орски» змей. Па свс.й отру~туре постениаптическне гийротокси м подрав (млаютс на дэа классе: короткие н «длнннмеь токсины. состоящие из бр — б2 лн 71--74 вмннокнслотнмх оствтк в с 4 и.ти 5 эну рнмолекулврными ди«ульфицными савзвмн соответственно Б олоп чесиав ром пеп до Дрмая гругп а неиротоксннов д нег уст иа мембраны оке иоа В частности, из яде юмнаам риканскои гр мучей змеи Сто!айи 4, мгг йсчз «илелеи токсин иебольюои молекулярной массы, состоппми из 42 аминок слотнык остат ов с рема писульфидпыми снят ми: ), Туг.
1 уз В1п Стз- Нм. 1.уз. 1.уз 10 О1у Гй! Нц-.СУ .— уа !.еп Рга рго Бег Б г Рис Рго 1.уз Рдп 1.уз .О Су» ЗО гмр Р О1у 1.тз.. Ис! Л р Суз Агу. Тгр Дгй Тгр 4О 1.у СН Стз 1л .1.1». О1у -В«С11 1рмс. 1б2. 143). Впссгановление лисульфнднык связей прмаолит полнои потере биологическои активгюстн. а повторное окисление частично восстанавливает первоначальную актинность токсинов. Нейротоксины этап з па обладаем удивительном устойчвостью. Так, он без заметной потери активгюсти выдер кивают «ипяченне в кислой среде е мчени* ЗО мнн или обработку б М раствором ьючевины в течение 24 « Установлсние щюстрвнственного строения ряде нсйрстоксниов постсинаптического типе методам реит~еноструктурного анап зе !рис.
144, 1Г»51 позволило детально изучить карактер н» взаимо действия с ацетилколиновым рецептор и. 'Хат токсин, получивщии название *«рстамин, являстсн едннсткенныы нсиротоксииом Ппа эьнй, действующим на натрневые каналы . л к р аоэбуд мык мембран, подобно растительн му нейротокспну екратридину. В нде скорявюнов ссдерывтс нейроюксины, эамедляющне скорэсть ииактнввции быстрых натрисеых «аналое. Оии предстае- еу юР е/ с мю э т в«т. ляют собой гомологичнью полнпептнды молскулирнои массы 6000 - 0000 с четырьмя ннугримолску «ярными дисульфндными связ мн.
По сн.ей «трукэур» они давольно сн»ьио отлачаЮтси ог нейротоксинов яла эмен !рис. гбб!, менее у.тойчиеы, чем нсяратоксииы нла кпбры, и достаточ>ю легко ~еряют Омзиалогическую актнаность в разбаатсниых кодных растзорак нам*.яьй уникальным а аст о яда скорпион«н яеляется наличие в с и составе пи снипа, лейстаующик избирательно толька и» одни из классо» л низ гиых«млекопитающих, насекомых или ракообразных.
Пекоторме инсектотоксииы скорпионов могут быть построены только из 35 — Згг ами«юкисгот ых ос атков с четырьмя я утри пле- гь ощ ггю и ы " ю ос кулирнымн дисульфидиымн ся зими. По селей пространственной структуре о и налом намт иеиротокси ы млею питакю«нх ! . 367 . рис. Г. нг Пептндные токсины морских беспозвоночных Белии и пеыиды Стрекатсльныс «летки морских анемон и актииий содержат токсичные полнпеигнды молекулярной массы окоп» 5000. Поизбно нейротп синем ядв скорпмона, пни деиствуют на быстрые натриевыс кеначы влек ровозбуднмых мембран, влияя а пронссс ииакм ванин.
Однако по структурным признакам токсины аиемон достаточно сильно пюнчаюгся от скорпноиовых токсинов. На ри. сунке !68 представлена "груктура типичном прсдстампела этой группы .омологичиых пслипептидов токсина П. вь деленного иэ среднземноыорскои анемомы Апсюагч~а тэ!сам. То смн П состоит нз 47 кминок сытных остатков с трем» виутримолекулкрными днсульфнлнымн свахами и нс имеет вндимык сгру туриых аначопгй ин с токсинами яда чмсй. ни с юксинаьм схорпиоиоя Дли зго о нейрозпксмна следует отметить присутстеи болмпего числа июрофоб ых амин «нелетных остатков.
Наимен ю й молекулярной массон облапают нейротоксины ич морского полпинка Соим йеойгарпы. Когютакси ы состоят из !3 !5 аминокислотных осчнткоа с двумя дисулзфндными свит ми По меха изму пейстамя пни подобны ппстснлмптичссхим нейротоксинам нз ялов злый, нп почти на и рядок превас~одят и по окон ности. 7' А10' Рэп Пептидные антибиотики Бнол г чес аз роль пептидов Среди много а слеиных антибиотиков пептидной прнролм заслуживают внимания грамицвдин Б, тнроцнднны.
пслимиксипы, бацитрацнн, актнномицины н зхнномицнны: другие соединении этого типе будут более летачьно расс отрены а слане, ппсвящеииои би логическим мембранам. Грамициднн Б. Ант биотик впервые выделе» нз «ультуралы ной среды йасфоз Ьгеть в 1942 . Г. СЦ Гаузе и М. Г. Бражникоаой («Б означает советскин ) строение е о устан алене в 1952 г. (Л. Кроит) и доказано в 195б ы полным химическим синтезом (Р.
Швицер). Пространственно ' с цюение тра мицидина Б эьЬсне но с помоигью и ода рентгеноструктурного анализа (Л. Ходжкин, Г957) и падтвергкдено лозлнес лр» исслецовании конформации антибиотика в растворе ! Р. Шаицер, Ю. Л. Овчинников) . Мгыекула грдмицндина Б мест фОрму р-складчатого листа с чстырамя внугримолекулярными водороциыыи связями, что обеспечивает относительную жесг кость циилопептндгюго скелета н спешгфическую орнснгацню б цгй р .Д. Ра «ц рдп вм нои «онйюрмации интибиетика вагкное значение, иесомнегаю, имеет наличие в нем оствтко О-фенилала ииа (рис. (б9). сссР (г(ча) 1 СН(СНзй (СНйт Сыт О,-СО нн ! СО ~ОН СН о СО 3 НН 3 Сн ' зх,г СО о-гх, СН / С СН СО (е 1 СО О-Рг Б-- - '.
НН СО СН С СΠ— СН СН(Снтй Гран.ч,л, ь Длн грамнцнанна Б характерна раз» стар нняя биологическая акгнвность. Он ла е рамлала е ь ые и слабее граматрицательные бикт р ы н применяется в мелицинск й практике (а част(юстн, длн полоскания пзрла прн ангине!. 5(ехаиизм бнолагичесюз о цейс вия «нтиб стиха, па вс й вероятности, связан с епз взаимодействием с фасфолипиднымн мембранами, приводящим к нх разругг~ению.
Не искл\мена его участие рансхгембраиио» тра спарте иуклеотндав. бо Р и пымнды и мнн и а (Н* йс РНКИПй УИ ЩР1м Весьма близки грамициднну 5 по «троению и характеру действия а тибиотики группы гираридвна( показане, чта зн соединения сбразукп комплексы с ДНК, участвуя в регуляци» активности ге ов. Ь-РЬ Р. РЬ гау гич «аюр ы (191с — 19за) ЛМИ СССР (19911.
О М Грямицидин Б и родственны нгибнотик относятся той группе пептицно-белкааык веществ, биогинтез котормх прете аег без участия рнбасомногс апп ра , уи( тс щыа ферь1ент ык систем. В часпюстн, в построении пептнднпй цепи рвмицицина Б принимает у астие ферментативный комплекс, назва ный грвмицндии-Б-синтстанзй; амина нс аты активируют н в а ти н х центра» ферментов и пас еаовательна соедин ются пептндными св зями, «ак зто паказагю на рисунке 170 <1о скодной схеме снитезнруюгся н депсипептидн е антибиотн. «и.
атом числе нонофоры энниатнновой !руины (см.с. 155) . Соотает. ствующие фермент ныл комплексы были полученм н научены Х. Клейниауфом. б еле» с гк рог гг!«Ась 1 На)4 СН СОО Е*АТР4 ! н — С вЂ” нн, о- С Ь О Р вЂ” ОН 1 О 1 !«а ! С вЂ” А~т О,С С.О 1 О О. Р— ОН О кю н 1 ',+ Ра А йч н- 5Н нн нн НООСО', Снг ОН! В Бачитрачл А бацитрацнны. Беангрейлн Я вЂ” основной прелставнтелыруппм антибиотиков, открытии в 1945 гл однако хнмнческа» формула его была установлена сра нителм4о недавно (1971). с.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
