03 - (2004) (1125802), страница 41
Текст из файла (страница 41)
ПОЛУЧЕНИЕ ИМИНОВ И ЕНАМИНОВ Альдегиды и кетоны в реакциях с первичными и вторичными аминами образуют соответственно имины и енамины (см. гл. 16): СН СООН сн,сно ° сннн сн,сн=нсн, но С Н ОН (82%) и-Снзсбнн80зН (75%) Эти реакции следует рассматривать как нуклеофильное присоединение по карбонильной группе.
за! 19.6.4. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АМИНОВ С СУЛЬФОНИЛГАЛОГЕНИДАМИ. ТЕСТ ХИНСБЕРГА Первичные и вторичные амины реагируют с сульфонилгалогенидами с образованием сульфамидов. О !! АгБОгС1 + КХНг ~ АгБ-ХНК; 11 О О !! АгБОгС! + КгХН вЂ” а АгБ-ХКг !! О О !! Н еНзБ-Х К О СеНзБОгС1 + КХНг — ' С !ЧаОН но НаОН Н,О О !! О О+ — СеНзБ-ХК Ха О О н" — ~ С,Н,БХНК. НгО О растворим в воде иерастворим в воде 302 Механизм образования сульфамидов аналогичен получению амидов из ацилгалогенидов и аминов. Получение сульфамидов лежит в основе универсального теста на первичные, вторичные и третичные амины. Этот простой и очень доступный метод распознавания аминов был предложен в 1890 г.
О. Хинсбергом и носит название теста Хинсберга. Смесь исследуемого амина и бензолсульфохлорнда СаНзБОгС1 или л-толуолсульфохлорида встряхивают с избытком холодного водного раствора гидроксида натрия. Через 10 — 15 мин смесь подкисляют до ярко выраженной кислой реакции. Первичные, вторичные и третичные амины по-разному ведуг себя в этом двухстадийном процессе. Первичные амины при взаимодействии с бензолсульфохлоридом дают Х-замещенные сульфамиды, которые содержат при атоме азота достаточно «кислый» атом водорода, и растворяются в водной щелочи с образованием гомогенного раствора натриевой соли сульфамида.
При подкислении из этого раствора в осадок выпадает нерастворимый в воде Х-замещенный сульфамид: Вторичные амины реагируют с бензолсульфохлоридом в водном растворе щелочи с образованием Х,Х-дизамещенного сульфамида. Он нерастворим в водной щелочи, так как не содержит кислого атома водорода при азоте. Подкисление реакционной смеси в этом случае не вызывает никаких внешних изменений: Х,Х-дизамещенный сульфамид остается в виде осадка. НаОН СьНзБ02С! + КзХН а СаНзБ02-ХК2 Н20 Нерастворимый в воде третичный амин не претерпевает изменений при обработке водным раствором щелочи; образующийся первоначально ионный Х-бензолсульфонил-Х,Х,Х-триалкиламмонийхлорид расщепляется под действием гидроксид-иона до бензолсульфоната натрия и третичного амина: О+ 8 НаОН СаНзБОзС! + КзХ вЂ” а" [С6Н5БОг-ХКз! С! — а~ С6НзБОз-ОХа + ХКз При подкислении реакционной смеси третичный амин раство- ряется вследствие образования растворимой в воде соли: О+ О КзХ + НС! КзХН С1 Сульфамиды нашли применение в химиотерапии после того, как в 1935 году было обнаружено, что амид сульфаниловой кислоты л-ХНзСаН4ЯОзХНз обладает сильным антистрептококковым действием.
Это исключительно важное для современной медицины и химиотерапии открытие было сделано совершенно случайно. История его вкратце такова. Дочь одного из сотрудников крупной фирмы, производящей азокрасители, в результате булавочного укола внесла себе в кровь стрептококковую инфекцию. Она была уже практически обречена, когда отец наудачу рискнул дать ей дозу пронтозила — одного из красителей, выпускаемых его фирмой. Ранее пронтазил был с успехом испытан на мышах, где он подавлял рост стрептококков. Спустя короткое время девочка полностью оправилась от болезни, что побудило Э. Фурно в Пастеровском институте в Париже заняться решением зтой чудодейственной проблемы.
Фурно обнаружил, что в организме человека пронтозил, получивший название красный стрептоцид, расщепляется ферментами до л-аминобензолсульфамида, зоз )чн, пронтозил (красный стрепзоцил) 1~Нг — м,м — © — зо,мм, ° м,м-с~~-мм, сульфанилаыил (белый стрептоцид) Это открытие вызвало лавинообразный поток исследований активности различных лара-аминобензолсульфаниламидов, различающихся лишь природой заместителя Х в п-)ь)НзСьН48Оз)ь)НХ. Из примерно 10 тыс.
таких производных, полученных синтетическим путем„в медицинскую практику вошло менее тридцати. Среди них хорошо знакомые по своим торговым названиям лекарственные препараты: сульфидин, норсульфазол, сульфадимезин, зтазол, сульфадиметоксин, фталазол и др. Некоторые из них были получены до второй мировой войны и спасли жизнь сотен тысяч людей, подвергшихся после ранения воспалительным процессам пневмококковой и стрептококковой природы. Ниже приведены некоторые из современных сульфамндных препаратов: ОСНз Н=~' и-)ЧНзСбН4БОзХН )м1 сульфалнметоксин ОСНз и-МНгСбН48Ог)ЧН Б норсульфазол )ч — )ь) Л 3 и-)м) НзС6Н4БОз)м'Н Я зтазол 304 который и является истинным действующим началом против раз- личных стрептококков, пневмококков и гонококков.
Амид суль- фаниловой кислоты получил название лекарственного препара- та белый стрептоцид: СН, Х ХН,С,Н,ВО,ХН Х СН, сульфадимезин Сульфамидные препараты получают по следующей типовой схеме: (СнзСО)гО с1зо,н; т СаНзХНг С аНзХНСОСНз — сн,сон н-~~~=~~-за.о — ~ 4. сн,сонн О-во,ннх 2 он о,' а Х Снт~ ХН С,ХН-СН СООН сн-сн ооон Н2Х Х Х л-ам ниобел- глутвминовал зоанал кислота кислота 3 производное птерилина Фолиевая кислота 305 Все зти препараты подобно «чудесной пуле» (термин введен основоположником химиотерапии П.
Эрлихом) метко поражают бактерии и не наносят вреда живым клеткам. Хотя механизм действия лекарственных препаратов в большинстве случаев детально неизвестен, сульфаниламид представляет редкое исключение. Сульфаниламид убивает бактерии, включаясь в биосинтез фолиевой кислоты. Синтез фолиевой кислоты чрезвычайно важен для жизнедеятельности бактерий. Животные клетки сами не способны синтезировать фолиевую кислоту, однако она является необходимым компонентом в их «рационе». Вот почему сульфаниламид токсичен для бактерий, но не для человека. Н Н-- Х Н. Н- Х 6,9 А 6,7 А О=В=О-- 1 НН,, с о н — о о-- 2,ЗА 2,4 А Рис.
19.1. Структурное подобие пара-аминобензойной кислоты и сульфаниламида Хнз о Х Снз-Х ~ ~ — С-Хн-СНСООН Снз Снз-Снз- СООН Нзн метотрексат 306 Фолиевую кислоту можно представить состоящей из трех фрагментов — производного птеридина, молекулы лора-аминобензойной кислоты и глугаминовой кислоты (весьма распространенной аминокислоты). Сульфаниламид мешает биосинтезу фолиевой кислоты, конкурируя с лара-аминобензойной кислотой за включение в молекулу фолиевой кислоты.
По своей структуре и размерам сульфаниламид и л-аминобензойная кислота очень близки (рис. 19.1), что позволяет молекуле сульфаниламида «ввести в заблуждение» ферменты, отвечающие за связывание всех трех частей молекулы фолиевой кислоты. Таким образом, сульфаниламид занимает место нара-аминобензойной кислоты в «ложной» молекуле фолиевой кислоты, которая не способна выполнять жизненные функции истинной фолиевой кислоты внутри бактерии.
В этом и заключается секрет противобактериальной активности сульфаниламида и его структурных аналогов. Открытие механизма действия сульфаниламида привело к открытию многих других новых антиметаболитов. Один из них— метотрексат, обладающий ярко выраженной противоопухолевой активностью. Нетрудно заметить его близкую структурную аналогию с фолиевой кислотой: !9зь5. В3АимОдейстВие АминОВ с А3ОтистОЙ кислОтОЙ Важной качественной реакцией для идентификации первичных, вторичных и третичных аминов является реакция с азотистой кислотой. Алифатические и ароматические амины различно ведут себя в этой реакции.
Третичные алифатические амины обратимо реагируют с азотистой кислотой с образованием соли амина и Х-нитрозоаммонийной соли: 0-5'С (0 О (В 2йзХ + 2НС! + ХаХО2 ЙЗХН С! + ЙзХ-Х=О. С)о Соли Х-нитрозотриалкиламмония относительно стабильны только ниже 0'С; при нагревании они разлагаются с образованием карбонильного соединения и Х-нитрозопроизводного вторичного амина. Эта реакция не имеет ни синтетического, ни аналитического применения. Вторичные алифатические амины при взаимодействии с азотистой кислотой дают желтого цвета Х-нитрозоамины: 0 — 5'С к2ХН + НС1 + ХаХО2 йзХ вЂ” Х=О + ХаС! + Н20; Н,О Х-нитрозоамин 0 — 5'С (СНз)!ХН + НС! + ХаХО2 (СНз)2Х-Х=О (88%).
НО Аналогичным образом реагируют и вторичные ароматические амины, например: 0-5 С С6Н!ХНСН, + НС! + ХаХОз СбН!Х вЂ” Х=О Н!О 1Н (90%) Х-Нигрозоамины обладают сильным канцерогенным действием, что следует иметь в виду не только при работе с этими соединениями, но также при потреблении консервированной ветчины, окорока, говядины и других мясных консервов, содержащих нитрит натрия в качестве консерванта. Эти продукты при длительном хранении содержат Х-нитрозоамины, получающиеся при нитрозировании аминов, содержащихся в мясе. 307 При взаимодействии первичных алифатических аминов с азотистой кислотой первоначально получаются крайне нестабильные алифатические соли диазония, которые самопроизвольно разлагаются даже при — 100 С с отщеплением нейтральной молекулы азота и образованием очень реакционноспособного («горячего») карбокатиона.
Карбокатион затем стабилизируется обычным образом либо за счет отщепления протона, либо за счет взаимодействия с водой или другим нуклеофилом. «Горячий» карбокатион подвергается серии перегруппировок, сопровождающихся миграцией алкильных групп или гидрид-иона. Продуктами дезаминирования первичных аминов обычно является сложная смесь спиртов и алкенов, как это имеет место, например, при дезаминировании и-бугиламина: ОС Снз(СН~)зХН~ + ХаХО~ + НС! — » СН~ — СНСН~Снз + ! (2б%) + Снз СН СН СН3 (10%) + СН,(СН~)~ОН + СнзСНСН2СН, + (25%) ОН (!З%) + Снз(СНз),С! + СН,СНСН2СН, ! (5%) С! (3%) Поэтому дезаминирование первичных алифатических аминов не имеет препаративного значения, но играет важную роль в физической органической химии как уникальный метод генерирования слабо сольватированных «горячих» карбокатионов. В отличие от алифатических аминов, при взаимодействии первичных ароматических аминов с азотистой кислотой в мягких условиях получаются весьма стабильные соли арендиазония, отчего и сама реакция получила название реакции диазотирования: АгХН, + ХаХО» + 2НХ вЂ” ~ Аг — Х ХХ + ХаХ + 2Н20 0-5'С е О НО Эта исключительно важная реакция будет подробно рассмотрена в гл.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
