03 - (2004) (1125802), страница 21
Текст из файла (страница 21)
Нуклеофильная атака карбаниона по карбонильной группе другой молекулы альдегида с последующим отщеплением катиона тиазолия приводит к образованию а-гидроксикетона: К !Ч-К ОН ~,)-с-сн-»' Я ! К' Ое» Х КОН / С вЂ” СН-К~ + В: / ~~ / Я ! К ОН ~С-СН-К' + ВНе 5 !1 ОН с !Ч-К ОН ~~ с-сн-к Б ! к' Он = с с к+г ~~. — — к — с — с — к-г ~~,»В н! Б н Б н ):в Катион тиазолия стабилизирует карбанионный интермедиат в ббльшей степени, чем цнанид-нон, и это играет решающую роль в каталитическом эффекте солей тиазолия в бензоиновой конденсации как ароматических, так и алифатических альдегидов. Присоединение цианид-иона к ароматическому альдегиду о дает в качестве интермедиата бензоильный карбанион АгС-СХ. ОН Этот карбанион должен обладать достаточно высокой реакционной способностью не только по отношению к карбонильной группе альдегида, но также и для других электрофильных акцепторов, поскольку по существу он представляет собой «иммобилизованный» ацильный карбанион.
Методологически это 153 привело к расширению синтетических возможностей реакции. Э Карбанион АгС-СХ присоединяется к а, р-ненасыщенным ке- ОН тонам, сложным эфирам и нитрилам, как разновидности реакции Михаэля (см. 17.б): А С + СН2=СН-х ф Н ДМФА или ДМСΠΠ— АгС вЂ” СН1СНзХ (60 — 90%) Х = -С(0)П; -С(0)ОЕ; -СЫ Так как образование бензоина обратимо и предшествует присоединению по Михаэлю, применение бензоина вместо ароматического альдегида в качестве исходного соединения приводит к тем же самым продуктам.
Это открывает удобный и доступный препаративный метод синтеза 1,4-дикетонов, 7-кетонитрилов и эфиров у-кетокислот, используемых для получения многих гетероциклических соединений. 17.5.7. ИОН-РАДИКАЛЬНЫЕ КОНДЕНСАЦИИ КЕТОНОВ И СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ Два типа конденсаций, которые будут рассмотрены в этом разделе, по своему механизму резко отличаются от других конденсаций с участием енолят-ионов альдегидов, кетонов и сложных эфиров. При действии сильных одноэлектронных восстановителей, таких как щелочные металлы, ароматические кетоны образуют в апротонной среде окрашенные стабильные анионрадикалы, в которых отрицательный заряд сосредоточен на атоме кислорода, а неспаренный электрон — на атоме углерода: Аг с-о Аг О О С вЂ” (нХ О эфир или ТГФ Аг ~ кетил Такой анион-радикал носит тривиальное название кетил.
Стабильность анион-радикалов ароматических кетонов обусловлена делокализацией неспаренного электрона по двум бензольным кольцам. Аиион-радикалы жирноароматических кетонов и особенно алифатических и циклических кетонов обладают гораздо 154 меньшей стабильностью и легко димеризуются с образованием алкоголятов 1,2-диолов. Эта реакция получила название пинаконовой восстановительной димеризации кетонов по тривиальному названию диола, получающегося из простейшего кетона— ацетона.
В качестве восстановителя обычно используют двухвалентные металлы — магний, цинк или их амальгамы, в малополярной апротонной среде — бензоле, толуоле, хлористом мети- лене, что способствует димеризации анион-радикалов: К~ м К„О О г с=о — и' — ~ с — о(мг бензол кетил (,с — о ),мг~ ~~' К н,о С вЂ” С К! !К н О. О мв К К ~~С вЂ” С К ! ! К ОН ОН ~о ОО )г!аО (1) 2 КС~ + 21,!а,е 2 К ~ енионОСзН5 ОС1Н5 Р'дикки О 0 Ха С1Н50~ ОС1Н5 ггг г г-с с — с ОС2Н5 К !О О! К ОО 00 1ча 1м'а 155 На этой реакции основан классический метод синтеза двутретичных 1,2-диолов, описанный в главе 11 (см. ч. 2).
Ацилоиновая конденсация сложных эфиров по своему механизму подобна пинаконовому восстановлению кетонов в той же степени, в которой сложноэфирная конденсация Кляйзена подобна альдольной конденсации. Ацилоиновая конденсация включает несколько стадий, где последовательно образуются анионрадикалы и анионы.
Конечным продуктом этой своеобразной реакции оказывается дианион 1,2-кетона — ендиолят, который после протонирования превращается в се-оксикетон, называемый ацилоином: С2Н50~ з ОС2Н5 ~Си — -С вЂ” К вЂ” С вЂ” С вЂ” К + 2С2Н5ОХа; !! !! О О Ха 1ча э О Ха К вЂ” С К вЂ” С о ~' (4) К вЂ” С вЂ” С вЂ” К + 2Ха — 5 !! !! О О ,)э„„е К вЂ” С вЂ” -э !! К вЂ” С ООНав дианион 1,2-дикетона (е наводят) ОО)4аО+ К С Ое!ч,о ФО К вЂ” С~ ° ! ааИЛ0ИВ К вЂ” С ! ОН Н а — с Образование ацилоинов при восстановлении сложных эфиров алифатических карбоновых кислот натрием в инертном раство- рителе впервые наблюдали Буво и Блан в 1903 г.: КС ф 0'С 3 — 5 и К С СН (50 — 75%).
О Ха ОС Н фир'ОС 3-5 ей 2 5 ОН ! 156 Эта реакция не нашла, однако, применения в органической химии до тех пор, пока Штолль и Прелог в 1947 г. не применили ее для синтеза карбоциклических соединений со средним (с5-сгз) или большим размером цикла из диэфиров а,в-дикарбоновь5х кислот. Ацилоиновая конденсация является лучшим и наиболее надежным методом синтеза циклических соединений, содержащих восемь и более атомов углерода в цикле. Диэфир а,с5-дикарбоновой кислоты в кипящем ксилоле перемешивают с мелкодиспергированным натрием в токе аргона — для предотвращения окисления натрия и промежуточно образующихся анион-радикалов и дианионов.
Для достижения удовлетворительных выходов ацилоинов требуется чрезвычайно эффективное перемешивание со скоростью 3000-10000 об/мин. Ацилоиновая конденсация не требует применения метода высоких разбавлений и дает прекрасные выходы макроциклических ацилоинов порядка 90 — 95% 0 0 сн,е — с — (сн,(, -с — Осн .
(Сне / (гбнг; Н 0 Ф С вЂ” ОСН, С ОСН3 — --"- СЛ ОН (б6%). 0 диметиловый эфир себациновоя кислоты 2-оксо ци клоде канол Для диэфиров низших карбоновых кислот с ацилоиновой конденсацией конкурирует сложноэфирная конденсация Дикмана при образовании пяти- и шестичленных циклов. Для ацилоиновой конденсации требуется по крайней мере четыре эквивалента натрия, тогда как циклизация по Дикману осуществляется под действием одного эквивалента натрия или образующегося из него алкоголята натрия. Проведение реакции в присутствии триметилхлорсилана полностью подавляет конденсацию Дикмана и приводит к образованию бис-(триметилсилильного)-производного ендиола, которое после гидролиза превращается в ацилоин. Эта методика значительно расширила область применения и синтетические возможности ацилоиновой конденсации, поскольку образование бис-(триметилсилильного)-производного ендиола предотвращает окисление ендиолята натрия — самой уязвимой стадии этой уникальной реакции.
Это позволяет повысить выход ацилоинов и свести к минимуму побочные процессы. Такая модификация ацилонновой конденсации стала в настоящее время общепринятой: 0 Об (СНз)з ОСН С С ОСНз Об (СНз)з у~~ ф С ъ + сн,сссн с -' — '~ (СН,(~( (Сник ) .-ггг ОН С СН, Н 157 для циклов с пятнадцатью и ббльшим числом атомов углерода. Даже для средних циклов выходы 2-гидроксикетонов редко бы- вают ниже 50%: 17.6. СОПРЯЖЕННОЕ ПРИСОЕДИНЕНИЕ ЕНОЛЯТ-ИОНОВ ПО МИХАЭЛЮ Сопряженное присоединение енолят-ионов относится к числу наиболее важных в синтетическом отношении реакций а, 15-ненасыщенных карбонильных соединений.
Впервые присоединение малонат-иона к эфиру коричной кислоты наблюдал в 1887 г. А. Михаэль, поэтому этот тип присоединения нуклеофильных агентов называется реакцией Михаэля: ~О О с,Н»н с,н,сн-снс~ ь сн[соос,н,н ОС2 5 ~~о с н снсн с — ос н (72%) СН(СООС2Н5п Первоначально реакцией Михаэля называли 1,4-присоединение енолят-ионов 1,3-дикарбонильных соединений ка,р-ненасыщенным карбонильным соединениям: ВО К вЂ” С-СН,-С вЂ” К' — '- К вЂ” С= СН вЂ” С вЂ” К'+ ВН; Ой Н вЂ” с —..сн — с — » ° с=с с — н'— ВН, ! = к' — с — сн — с — сн — с — к'= к' — с — сн — с — сн,-с — к' О ~ О Оо С к2 к2 Образующийся в результате 1,4-присоединения енолят-ион стабилизирован за счет делокализации заряда по кратной связи, тогда как продукт 1,2-присоединения не стабилизирован сопряжением. Отсюда следует„что продукт 1,4-присоединения термодинамически более стабилен, чем нзомерный ему продукт 1,2-присоединения.
В настоящее время область применения реакции Михаэля значительно расширилась благодаря енолят-ионам кетонов и енаминам в качестве нуклеофильных агентов («донор Михаэля») и 158 О с,н,ок С' Н оН '"3 О !! — !ос СН2СН2СС6Н5 О СНз + СНз=СН-С-СьН5 !! О (64%) СНз С Н Она сн,<снос,н,Н ° с-сн-снос,н, / с,н,он; СНз 25'С СНз СН, С-СН;СООС2Н5 СНз СН(СООСзН5Ь (~~%) / х !с,н ! и Нз С Снз С СНз + 2СНз=СН.СннН !! !! С2н,он О О ХССН,СН, СН,СН,СХ Х 2 — СН,— С-С-С вЂ” СН а и О О (77%) 159 различным а, !3-ненасыщенным кетонам, альдегидам, сложным эфирам, нитрилам, нитросоединениям и сульфонам в качестве так называемых накцепторов Михаэля».
В соответствии с принципом ЖМКО, мягкие енолят-ионы 1,3- дикарбонильных соединений — малонового эфира; 1,3-кетоэфиров и 1,3-дикетонов (доноры Михаэля) присоединяются к а, ~3- енонам в 1,4-положение, т.е. увеличение мягкости нуклеофильного агента способствует сопряженному присоединению. Присоединение енолят-ионов 1,3-дикарбонильных соединений и кетонов проводится, как правило, в протонной среде — этаноле, который протонирует анионный алдукт с образованием конечного продукта сопряженного присоединения. В качестве основания обычно используют этилат натрия или третичный амин.
Ниже приведены некоторые типичные примеры присоединения енолят-ионов к а, 3- ненасыщенным кетонам, сложным эфирам и нитрилам: этом 1,5-дикетон далее подвергается внутримолекулярной аль- дольной конденсации, приводящей к построению шестичленно- го кольца ненасыщенного бициклического кетона, например: СНз О !! с.низ оин сн;-сн с.сн, — ~~ О СНз СН СН ОН В качестве превосходной иллюстрации практического использо- вания аннелирования по Робинсону может служить ключевая стадия синтеза женского полового гормона эстрона: донор Михаэля О О СН О СН, продукт аннелирования по Робинсону О 1) циклизация 2) деметилирование НО э строп Этот метод используется рядом фармацевтических фирм для про- мышленного производства эстрона. а ззо 161 СН О акцептор Михаэля КОН з (65%) . 100'С О О В качестве другого примера можно привести построение тетрациклической системы, родственной по структуре стероидным кетонам: Оснз ОСНз О о !! .у д! сн,он О' О осн, 2 — НО н 17.8.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
